[發明專利]5-氟吲哚-2-酮-3-脲類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201110417244.6
• 申請日: 2011-12-14
• 公開（公告）號: CN102516153A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發明（設計）人: 方正;郭凱;佘鵬偉;甘海峰;楊照;韋萍
• 申請（專利權）人: 南京工業大學
• 主分類號: C07D209/40
• 分類號: C07D209/40;C07D403/12;C07D401/12;C07D417/12;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 肖明芳

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及能夠抑制某些蛋白激酶活性的5-氟吲哚-2-酮-3-脲類化合物及其制備方法和應用。

背景技術

據WHO報道，腫瘤是嚴重危害人類健康的惡性疾病，近期的統計結果表明，惡性腫瘤占總死亡人數的22％以上，已成為城市人口死亡的第一原因。

近年來，隨著生命科學研究包括分子腫瘤學、分子藥理等學科的飛速發展，人們對腫瘤發生機制的了解不斷加深，惡性腫瘤內的細胞傳導、細胞凋亡、血管生成等基本過程正在被逐步闡明，已有資料表明，超過50％的原癌基因和癌基因產物都具有PTK活性，它們的異常表達將導致細胞增殖調節發生紊亂，進而導致腫瘤發生，除此以外，PTK的異常表達還與腫瘤侵襲、轉移以及腫瘤新生血管的生成密切相關[Cell，2000，103，211-215]。小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑已經成為目前靶向抗腫瘤治療的有效藥物。

目前臨床上已經發現很多含有吲哚-2-酮結構的化合物具有抗腫瘤活性，其中已上市或正處于臨床三期研究階段的有Sunitinib(已于2006年上市)，SU?6668(三期臨床)及Intedanib(三期臨床)。Suntinib是在SU?6668(VEGFR2：IC₅₀＝2μmol·L^-1；PDGFR：8nmol·L^-1；FGFR：1.2μmol·L^-1)的基礎上改造得到的，對多種酪氨酸激酶(VEGFR1/2/3：IC₅₀＝2-17nmol·L^-1；PDGFR：.IC₅₀＝55nmol·L^-1；Flt-3.IC₅₀＝21nmol·L^-1；C-kit.IC₅₀＝10nmol·L^-1)具有抑制作用，2005年上市用于治療腎癌和胃癌。Intedanib口服有效的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，對VEGFR1/2/3(IC₅₀＝13-34nmol·L^-1)、PDGFR及FGFR均有抑制作用。

吲哚-2-酮類化合物的初步構效關系研究[J?Med?Chem，2003，4：1116-1119]表明，N上沒有取代基的吲哚-2-酮結構是產生抗腫瘤活性的必需基團；而影響其藥效、藥代動力學及毒性主要和3位的取代基有關；另外，5位如果有鹵素取代基，藥效增強，但毒性也增強，其中F取代，毒性較小。

目前已經上市或處于臨床研究階段的含脲類多靶點酪氨酸激酶抑制劑也較多，如Sorafenib、Regorafenib、Linifanib、Tandutinib、Lenvatinib、Tivozanib、Quizartinib等。構效關系認為其脲的結構可能給所作用的受體提供了更多的形成氫鍵的可能，是產生抗腫瘤活性較為重要的結構，因此，脲類化合物作為抗腫瘤藥物也成為目前人們研究的熱點。

然而，小分子蛋白激酶抑制劑的開發尚處于起步階段，人們渴望得到對靶標激酶具有高親和力并對與細胞異常增殖及血管生長相關的疾病有良好治療作用的新藥。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種能夠抑制某些蛋白激酶活性的5-氟吲哚-2-酮-3-脲類化合物。該化合物的產生是利用拼合原理，將5-吲哚-2-酮結構3位引入脲類基團，以期得到具有抗腫瘤等藥理活性的潛在藥物。

本發明還要解決的另一個技術問題是提供上述化合物的制備方法。

本發明最后要解決的一個技術問題是提供上述化合物的應用。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案如下：

一種由下述通式(Ⅰ)表示的5-氟吲哚-2-酮-3-脲類化合物：

其中，R為甲基或氫；Ar為取代或未取代的苯基、芳雜基；

所述的芳雜基為吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻唑-2-基、苯并噻唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、苯并咪唑-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、咪唑-2-基或咪唑-4-基；

所述的取代的苯基、芳雜基為以鹵素、硝基、C1-4的烷基、C1-4取代的烷氧基、C1-4取代的烷胺基、C3-6的環烷基、芳基或C1-6雜環取代的苯基、芳雜基；

所述的鹵素為氟、氯或溴。