[發(fā)明專利]苯酮酸酰胺縮酮衍生物的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110416979.7
• 申請(qǐng)日: 2011-12-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103159751A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-06-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊玉金;羅波;周熙云;高太平;吳蕓
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶華邦勝凱制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D413/06
• 分類號(hào): C07D413/06
• 代理公司: 北京海虹嘉誠(chéng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11129
• 代理人: 張濤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種苯酮酸酰胺縮酮衍生物的制備方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)

通式I(Ar為取代苯基，R₁、R₂和R₃選自苯基、異丙基或氫，n＝1-4)為取代苯酮酸酰胺縮酮衍生物，是制藥中的一種重要中間體。如一種具體化合物式II，可以作為合成一種降膽固醇藥物A的中間體。

專利WO2008106900公開(kāi)了式II的制備方法：以式III化合物和乙二醇為原料，加入對(duì)甲苯磺酸，在疏水溶劑甲苯中，回流反應(yīng)20-24小時(shí)，得到式II化合物。

該方法需要進(jìn)行幾十小時(shí)的回流反應(yīng)，能耗大，且所用的溶劑為有毒害的甲苯，不利于環(huán)保。

因此，需要提供一種更為經(jīng)濟(jì)和更為環(huán)保的制備式I化合物的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、環(huán)保的制備式I化合物的方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：

式I化合物的制備方法，其特征是：在脫水劑和酸存在下，式IV化合物與式V烷撐二醇進(jìn)行反應(yīng)。

式I、式IV或式V中：

Ar是取代芳基，優(yōu)選鹵代苯基；

n＝1-4；

R₁、R₂和R₃選自氫、異丙基或苯基，且R₁、R₂和R₃中至少有一個(gè)為苯基。

本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，式IV化合物生成式I化合物的過(guò)程中：需要保持反應(yīng)體系為酸性，以便于反應(yīng)的正常進(jìn)行；因此，只要能使反應(yīng)液具有酸性環(huán)境的物質(zhì)均可使用，可用的酸可以是無(wú)機(jī)酸和/或有機(jī)酸。無(wú)機(jī)酸優(yōu)選濃硫酸、濃鹽酸、濃硝酸或磷酸；有機(jī)酸優(yōu)選C1～C4的羧酸、甲磺酸或?qū)妆交撬帷?/p>

酸的用量不需要特別限定，只要能保持反應(yīng)體系為PH＜7的酸性環(huán)境即可。

另外，在體系中加入脫水劑后，可以方便地除去反應(yīng)中生成的水，使得反應(yīng)平衡向式I方向移動(dòng)，促進(jìn)產(chǎn)物的生成，并使得反應(yīng)在不進(jìn)行加熱回流的條件下就可以很好的進(jìn)行，不僅簡(jiǎn)便了操作，而且節(jié)約了成本。

所述的脫水劑只要能吸收反應(yīng)中生成的水即可，可以是液體脫水劑和/或固體脫水劑。液體脫水劑是指狀態(tài)為液態(tài)的脫水劑，優(yōu)選四氯化鈦、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三丙酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯或原乙酸三丙酯。固體脫水劑是指狀態(tài)為固態(tài)的脫水劑，優(yōu)選分子篩、變色硅膠、無(wú)水硫酸鎂、硝酸鎂、無(wú)水硫酸鈉、五氧化二磷、氯化鈣或氧化鈣。

反應(yīng)中，式IV化合物與式V烷撐二醇的摩爾比可以為1∶1～12，式IV化合物與脫水劑的摩爾比可以為1∶1～10，

反應(yīng)溶劑不需要進(jìn)行特別限定，可以是親水溶劑、疏水溶劑或親水溶劑與疏水溶劑的混合物，親水溶劑中優(yōu)選無(wú)水甲醇、無(wú)水乙醇、無(wú)水異丙醇或無(wú)水正丁醇；疏水溶劑中優(yōu)選乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃或乙酸乙酯。

反應(yīng)溫度不需要特別限定，本反應(yīng)在室溫下即可進(jìn)行。

反應(yīng)的后處理方法是根據(jù)不同脫水劑的情況而定，本領(lǐng)域技術(shù)人員按常規(guī)后處理方式便可進(jìn)行。如：當(dāng)選用可溶于水的固體脫水劑如無(wú)水硫酸鈉時(shí)，反應(yīng)完成后將反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅用水洗滌，即可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物與脫水劑的分離；當(dāng)選用不溶于水的固體脫水劑如分子篩時(shí)，反應(yīng)完成后將反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅用有機(jī)溶劑溶解后再過(guò)濾，濾液重結(jié)晶即可得到產(chǎn)物；當(dāng)選用液體脫水劑如四氯化鈦時(shí)，反應(yīng)完成后，直接過(guò)濾就可得到產(chǎn)物；當(dāng)選用兩種以上脫水劑時(shí)，具體的后處理方法可以參照如上所述進(jìn)行。考慮到后處理更為方便，優(yōu)選液體脫水劑。

本發(fā)明的有益效果是：

1.簡(jiǎn)便。本發(fā)明不需要進(jìn)行回流操作，更加簡(jiǎn)便。

2.經(jīng)濟(jì)。反應(yīng)在室溫下就可進(jìn)行，不需要加熱到溶劑沸點(diǎn)進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的回流，節(jié)約了生產(chǎn)成本。

3.環(huán)保。本發(fā)明不用將反應(yīng)溶劑特別限定為甲苯等疏水溶劑，可以自由選擇，如采用更加環(huán)保的乙醇，對(duì)環(huán)境更加友好。

4.產(chǎn)率高且產(chǎn)物純度較高(參見(jiàn)實(shí)施例)

由于本方法對(duì)脫水劑、酸、反應(yīng)溶劑和反應(yīng)溫度均無(wú)特別要求，可選擇最為方便、經(jīng)濟(jì)、節(jié)能和環(huán)保的反應(yīng)條件進(jìn)行操作，特別適合于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

以下通過(guò)實(shí)施例的方式對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案進(jìn)行舉例說(shuō)明，但這些實(shí)施例并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案的限制。下列實(shí)施例中：

1、薄層層析條件