[發明專利]四吡啶基卟啉橋聯十字形四核鉑配合物及其制備方法和抗腫瘤活性

無效

• 申請號: 201110414430.4
• 申請日: 2011-12-13
• 公開（公告）號: CN102408452A
• 公開（公告）日: 2012-04-11
• 發明（設計）人: 毛宗萬;鄭小輝;丁軼良;黃華珍;計亮年
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;C07D487/22;A61K31/555;A61P35/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛

技術領域

本發明涉及一類利用超分子自組裝來合成四吡啶基卟啉橋聯的且具有優異抗腫瘤活性的四核鉑配合物及其制備方法，具體涉及具有十字型結構的四核鉑配合物的制備方法及其抗腫瘤活性。

背景技術

自從人們發現G-四鏈體DNA是潛在的抗腫瘤靶標以來，以G-四鏈體DNA為靶點設計新抗癌藥物，是近年來癌癥靶向治療藥物研究中的重要前沿領域之一。盡管G-四鏈體DNA的小分子穩定劑取得了很大的進展，但是如何獲得親和能力更高、選擇性更好的小分子G-四鏈體DNA的配體/配合物，依然是化學家和生物學家面臨的一個巨大的挑戰。由于金屬配合物具有很多有機小分子難以比擬的優點，如剛柔相濟的幾何結構變化和豐富的電化學性質，同時還具有光學、磁學以及催化等多種性能。在結合模式方面，金屬配合物除了能與G-四鏈體DNA通過π-π堆積作用外，還能通過與堿基或者磷酸根骨架形成共價鍵的方式穩定G-四鏈體結構，進而達到抗腫瘤的效果。這均使得人們不斷在金屬配合物里尋找合適的抗腫瘤藥物。

鉑類配合物作為抗腫瘤藥物的研究開始于二十世紀六十年代，在順鉑基礎上鉑類似物的設計合成與抗腫瘤活性篩選一直是抗腫瘤藥物研究領域的熱點。結構不同的各種鉑類配合物其抗腫瘤活性也有高低之分，造成這種活性的差異與配合物結構的親脂性有重要關系。而動力學惰性的Pt(II)配位構型為正方形，為我們下一步的自組裝提供了一個模板。

橋聯配體四吡啶基卟啉是一類由四個吡咯環通過吡啶次甲基相連形成的共軛骨架大環化合物，保證配合物具有一類獨特的幾何構型-十字型結構。在自然界，卟啉化合物構成了血紅蛋白、細胞色素及葉綠素等生物大分子的核心部分，參與生物體內一系列重要過程。金屬卟啉不僅具有獨特的生物活性，而且與癌細胞有特殊的親和力，在醫學上用作抗癌藥物。

本發明通過超分子自組裝合成以四吡啶基卟啉為橋聯的四核鉑配合物，使其具有高的抗癌活性以及靶向性。

發明內容

本發明目的是提供具有抗腫瘤活性的四吡啶基卟啉橋聯十字形四核鉑配合物。

本發明的另一個目的在于提供該十字形四核鉑配合物的制備方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。發明通過設計出一類以四吡啶基卟啉為橋聯配體且具有十字型結構的四核鉑配合物，系統的總結該配合物的抗腫瘤效果，為發展新型抗腫瘤金屬藥物奠定理論基礎。

本發明提供的抗腫瘤藥物，是利用超分子自組裝而成的四吡啶基卟啉橋聯十字形四核鉑配合物，結構通式如式I所示：???

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式I

其中，

發明所提供的四吡啶基卟啉橋聯十字形四核鉑配合物的制備方法，是利用超分子自組裝，將單齒鉑配體，與橋聯配體即四吡啶基卟啉，組裝成四吡啶基卟啉橋聯十字型四核鉑配合物，使得該配合物具有高的抗腫瘤活性。其合成方法是利用超分子自組裝和Pt(II)的平面正方形的配位構型以及中間橋聯配體四吡啶基卟啉獨特的幾何構型而制得的。

其反應通式如下：

一、四吡啶基卟啉橋聯的四核鉑配合物的合成：

???

反應式中，1表示橋聯配體四吡啶基卟啉的結構式，2表示氯離子被硝酸根取代的單齒鉑配體的結構通式，3表示產物四吡啶基卟啉橋聯的四核鉑配合物的結構通式；

反應步驟概述如下：

四吡啶基卟啉橋聯的四核鉑配合物的制備：

（1）單齒鉑配體脫氯：將單齒鉑配體溶于水中再加入硝酸銀，在氮氣保護下避光反應24-48小時，低溫離心，棄去沉淀，保留清液；

（2）四吡啶基卟啉橋聯的十字形四核鉑配合物的制備：將四(4-吡啶基)卟啉TPyP溶解于三氟乙醇中，逐滴滴加入步驟（1）脫氯后的清液中；滴加完畢后再往體系中補加三氟乙醇至溶液呈澄清透明沒有渾濁產生，整個反應在氮氣的保護下，于60-80度避光反應2-4天；反應結束后，濃縮、沉淀、到四吡啶基卟啉橋聯的十字形四核鉑配合物；

其中步驟（1）低溫離心的溫度可以為3-6℃

步驟（2）所述的四(4-吡啶基)卟啉TPyP與步驟（1）單齒鉑配體的摩爾比為0.2:1~0.25:1。步驟（2）反應完畢后，減壓濃縮反應液，加入無水乙醇和無水乙醚的混合溶劑，立刻出現紫色沉淀；離心得到固體物質，真空干燥，即得到四吡啶基卟啉橋聯的十字形四核鉑配合物。

優選的制備方法如下：