[發明專利]一種5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺的制備方法

無效

• 申請號: 201110413440.6
• 申請日: 2011-12-13
• 公開（公告）號: CN102399167A
• 公開（公告）日: 2012-04-04
• 發明（設計）人: 謝敏浩;王洪勇;吳昊;鄒霈;劉婭靈;何擁軍
• 申請（專利權）人: 江蘇省原子醫學研究所
• 主分類號: C07C237/46
• 分類號: C07C237/46;C07C231/12
• 代理公司: 無錫市大為專利商標事務所 32104
• 代理人: 時旭丹;劉品超

技術領域

一種5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺的制備方法，涉及以5-硝基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)異酞酰胺為原料，通過還原反應獲得5-胺基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)異酞酰胺，然后進行碘化反應，以碘化鉀為碘源，亞氯酸鈉為氧化劑，通過碘化反應制備得到5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺。5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺是一種重要的醫藥中間體，主要用于非離子型X線造影劑碘海醇（Iohexol）、碘佛醇(Ioversol)的制備。

背景技術

造影劑（又稱對比劑，contrast?media）是介入放射學操作中最常使用的藥物之一，主要用于血管、體腔的顯示，造影劑種類多樣，目前用于介入放射學的造影劑多為含碘制劑。碘海醇（Iohexol）、碘佛醇（Ioversol）屬第三代非離子型造影劑，這類造影劑具有滲透壓低、耐受性好等特點，性能穩定，可高溫消毒，得到廣泛應用。

第三代非離子型造影劑反應步驟多、制備工藝復雜、生產成本高，導致臨床使用價格昂貴。5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺是碘海醇、碘佛醇生產中最重要的中間體，它的生產工藝和成本決定了最終產品碘海醇、碘佛醇價格。專利GB1548594公開了5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺的一種制備方法，即以5-硝基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)異酞酰胺還原獲得5-胺基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)異酞酰胺，然后進行碘化反應，以一氯化碘為碘源(以氯化鈉溶液溶解ICl形成NaICl₂)，還原、碘化總收率為71%。文獻（中國醫藥工業雜志，1995，26(10):433?）中報道5-胺基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)異酞酰胺制備方法，以鐵粉為還原劑還原5-硝基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)異酞酰胺，然后以一氯化碘直接碘化，還原、碘化總收率為75.2%。一氯化碘是有毒有害、強腐蝕性產品，對包裝、運輸、使用有嚴格要求，使用不當會對操作人員產生危險，且原有制備方法收率不高，生產成本很高，因此需對5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺制備方法改進，設計一條反應條件溫和、操作簡便、對設備腐蝕少、反應收率高，適合工業化生產的生產工藝。

發明內容

本發明的目的是提供一種用于5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺制備的新方法，該化合物是非離子型X線造影劑碘海醇、碘佛醇的重要中間體。本發明提供了制備5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺的工藝條件，該工藝反應條件溫和、操作簡便、對設備腐蝕少、反應收率高，明顯降低了生產成本，易實現產品的工業化生產。

本發明的技術方案：

反應路線：

一種5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺的制備方法，以5-硝基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)異酞酰胺還原獲得5-胺基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)異酞酰胺，然后進行碘化反應，以碘化鉀為碘源，亞氯酸鈉為氧化劑，通過碘化反應制備得到5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺。碘化鉀用量：質量分數為5-硝基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)異酞酰胺的90%-190%，亞氯酸鈉用量：質量分數為5-硝基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)異酞酰胺的20%-100%，碘化反應溫度：0-50℃，碘化反應時間：1-8小時。

優化的碘化鉀用量：質量分數為5-硝基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)異酞酰胺的120%-150%。

優化的亞氯酸鈉用量：質量分數為5-硝基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)異酞酰胺的30%-50%。

優化的碘化反應溫度：15-30℃。

優化的碘化反應時間：3-5小時。

本發明的有益效果

（1）使用本發明方法制備的5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺收率高，高達84.6%，明顯降低了產品生產成本。

（2）本發明生產工藝不使用有毒有害的一氯化碘，對操作人員安全性高、對設備腐蝕少，減少了對環境的影響，且操作簡便，適合工業化大生產。

具體實施方式

還原反應：