[發明專利]可控制釋放的組合物及其制造方法

有效

• 申請號: 201110409553.9
• 申請日: 2011-12-09
• 公開（公告）號: CN102552948A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 張毓力;張原嘉;林敏英;林錫璋
• 申請（專利權）人: 財團法人工業技術研究院
• 主分類號: A61K51/06
• 分類號: A61K51/06;A61P35/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 陳小雯

【技術領域】

本發明涉及由高分子基質與活性成分所組成的可控制釋放組合物，特別涉及治療癌癥用的可控制釋放組合物。

【背景技術】

有效的藥物治療在于給藥后目標器官存有藥物里的活性成分的有效治療劑量。然而，多數藥物在通過腸胃道時藥物活性成分受到酸解或酶分解、或無法通過血腦障壁或者在到達目標器官前已失去活性等問題，導致治療效果不佳或必須不斷地給藥以維持目標器官中藥物活性成分的有效劑量。

一般而言，藥物在溶解度佳的溶液中容易崩解(disintegration)而造成其中活性成分突釋(initial?burst?release)的現象，因此無法長時間維持在一定的釋放劑量。目前研究多朝向在藥物外圍包覆高分子物質或是利用高分子將藥物包覆在內，由此調整藥物活性成分的釋放曲線。然而，若高分子物質無法完全崩解或者無法為生體所降解(degradation)，可能導致藥物活性成分無法被釋放及造成活體的負擔或產生副作用。因此，在高分子物質的崩解與藥物活性成分的釋放之間尋求理想的組合，為此領域研發的方向之一。

臨床上的放射線栓塞術(radioembolization，RE)，又稱為選擇性體內放射療法(selective?internal?radiation?therapy，SIRT)，此放射療法在肝癌的應用日漸普及。SIRT的成效取決于病人的篩選，主要為治療肝臟的癌癥，同時在施行治療時必須加強并發癥的預防措施，包括事先進行詳細的血管造影并阻塞供應腸胃道的肝動脈分支，以避免放射線物質對腸胃道造成損傷。此外，治療前必須透過锝標記聚合白蛋白(^99mTc-MAA)預先血管造影，對于治療中可能發生的放射線物質肺部分流作出評估，若肺部分流＞20％則不宜進行釔90放射栓塞療法。所以利用放射線進行SIRT治療時，必須小心放射線物質對于正常細胞、組織或器官的傷害，在治療時必須盡量降低放射線物質釋放出來，希望放射線物質都留在病灶處。

Taylor?R.R.et?al.于其論文(European?Journal?of?Pharmaceutical?Sciences30，7-14，2007)中提到利用依立替康(irinotecan)藥物洗脫球(drug?elutingbead，DEB)治療肝癌，可以達到使用釔90放射栓塞療法治療的效果。該文獻所報導的體外釋放實驗結果示出DEB吸附的依立替康在半小時至四小時期間就達到完全的釋放量，顯示DEB內的依立替康要在短時間完全釋放出來，或是在短時間釋放出達到治療的濃度，才會達到治療肝癌的效果。

美國專利5,919,835披露高分子混合物的配方作為承載活性治療物質的載劑，其披露的高分子混合物包括聚酯、聚酸酐及兩者的混合物，與抗生素、抗發炎藥、麻醉藥、抗病毒藥、抗霉菌藥、抗高血壓劑、抗心律不整劑或神經活性劑等的活性成分混合，以達到不同釋放速率的目的。

美國專利7,160,551披露了可注射的植入物，包含生物活性藥劑、疏水性高分子、兩性嵌段共聚物及非水溶性的生物相容性的溶劑，兩性嵌段共聚物至少含有聚環氧乙烷(poly(ethylene?oxide)，PEO)部分與聚環氧丙烷(poly(propylene?oxide)，PPO)部分，可避免生物活性藥劑的突釋現象。

美國專利7,964,219披露了包括具有至少一個堿性官能基的生物活性化合物與來自六磷酸肌醇或六硫酸肌醇的聚陰離子物的復合物和非水溶性的生物相容性高分子的醫藥組合物，由于生物活性化合物與聚陰離子物形成穩定的復合物，因而可達到較長的釋放時間與治療時間。

本發明更著眼于癌癥治療用的活性成分的控制釋放配方，特別是對于放射線療法與化學療法于臨床上使用的活性成分，將活性成分混合特定的高分子混合物，以達到臨床要求的崩解速率與活性成分釋放速率的標準，由此提高治療效果且便于臨床使用。

【發明內容】

本發明提供一種控制釋放的組合物，包括高分子基質及放射性活性成分的混合物，該高分子基質為高分子共混物(polymer?blend)，其包括具有生物相容性的聚酯及聚酸酐。

本發明還提供一種控制釋放的組合物，包括高分子基質及化療活性成分的混合物，其中該高分子基質為高分子共混物，其包括具有生物相容性的聚酯、聚酸酐、及聚醚。

本發明又提供一種制造上述組合物的方法，包括(1)使高分子基質均勻溶解或分散于第一溶劑中，(2)使活性成分均勻溶解或分散于第二溶劑中，(3)將第一溶劑中的高分子基質與第二溶劑中的活性成分均勻混合，以及(4)加熱使溶劑揮發的步驟。

【附圖說明】