[發明專利]穩定安全的供注射用托拉塞米藥物組合物

有效

• 申請號: 201110408358.4
• 申請日: 2011-12-09
• 公開（公告）號: CN102512360A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發明（設計）人: 嚴潔;黃欣
• 申請（專利權）人: 天津市漢康醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/44;A61K47/26;A61P7/10
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及穩定安全的供注射用托拉塞米藥物組合物及其制備方法。

背景技術

高血壓是臨床的多發病之一，多伴有多種心血管危險因素。我國曾進行過3次大規模的高血壓人群抽樣調查，最近一次即2002年，我國18歲以上居民高血壓患病率為18.8%，并明顯呈升高趨勢，估計我國現有高血壓患者超過1.6億。

利尿藥通過排鈉利尿，減少體內循環中鈉和水的含量，使血容量下降而降低血壓。根據其不同作用特點可分為噻嗪類、髓袢利尿藥和保鉀利尿藥。利尿藥的降壓作用溫和、無耐藥性而且價格低廉，常作為基礎藥物與其他多種降壓藥物聯合應用，用于治療輕、中度高血壓，特別適用于老年人、合并心力衰竭的高血壓病患者。

托拉塞米是FDA近十多年來批準的第一個髓袢利尿劑，目前已在世界40幾個國家上市銷售。由于其強大的利尿作用，較少的副作用，被廣泛的應用于臨床。隨著高血壓的發病率逐年升高，托拉塞米的銷量也將會逐年增加。我國目前主要以托拉塞米注射液為要劑型，SFDA批準托拉塞米注射液僅兩家，競爭壓力相對較少。市場前景較好。???

通用名：托拉塞米；

英文名：Torsemide；

其結構式如下：

相對分子質量：348.43；

分子式：C₁₆H₂₀N₄O₃S；

化學名：1－異丙基－3－［（4－間甲苯氨基－3－吡啶基）磺酰基］脲；

適應癥：適用于需要迅速利尿或不能口服利尿的充血性心力衰竭、肝硬化腹水、腎臟疾病所致的水腫患者。

作用機制：本品為磺酰脲吡啶類利尿藥，其作用于亨利氏髓袢升支粗段，抑制Na＋／K＋／2CL－載體系統，使尿中Na＋，CL－和水的排泄增加，但對腎小球濾過率，腎血漿流量或體內酸堿平衡無顯著影響。???

用法用量：充血性心力衰竭所致的水腫、肝硬化腹水：一般初始劑量為5mg或10mg，每日一次，緩慢靜脈注射，也可以用5％葡萄糖溶液或生理鹽水稀釋后進行靜脈推注；如療效不滿意可增加劑量至20mg，每日一次，每日最大劑量為40mg，療程不超過一周。??

托拉塞米具有以下特點：

（1）利尿作用強：作用強度至少是呋噻米的2倍。?

（2）抗高血壓作用強：降壓作用比氫氯噻嗪強，與吲噠帕胺相當，副作用小于吲噠帕胺。?

（3）作用持續時間長：本品只需日服一次。?

（4）口服生物利用度高，可達76～92％，約為呋塞米的2倍。口服和非腸道給藥療效幾乎相同。?

（5）耐受性好，毒副反應發生率低，排鉀作用弱，長期使用不致低血鉀癥，無肝、腎毒性。?

（6）本品臨床應用廣泛，市場和用量大。

專利200610039693.0的發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種托拉塞米凍干制劑及制備方法。通過添加碳酸氫鈉有效地增加了托拉塞米的水溶性。本發明的托拉塞米凍干制劑，質量穩定，長期存放穩定性好，并且凍干組合物再溶解時溶液澄明度高，溶解迅速，適合臨床使用。

專利200710019868.6的發明提供一種以托拉塞米為活性成份的注射液及該注射液的制備方法。本發明的托拉塞米注射液穩定性相比現有技術有了大幅提高。該制劑含有增溶劑與穩定劑，且溶液的pH值大于或等于9.0。其制備方法為：量取一定量的注射用水，加入占原料總重1%-50%的增溶劑后，按制劑常規用量加入托拉塞米，待溶解完全后，加入占原料總重0.1-5%的穩定劑，補水至全量，攪拌均勻，加入活性炭高溫吸附30分鐘，脫碳過濾，加入藥用堿，調節pH值大于等于9.0，除菌過濾，經中間體檢驗合格后灌裝，滅菌、包裝入庫。該制劑穩定性好，配液時間短，生產成本低，制得的注射液無溶血性，血管刺激性和過敏反應，同時有關物質增長速度也較慢。

常規制備供注射用的托拉塞米藥物組合物，最大的不足，滅菌條件均為非過度滅菌，達不到121℃15分鐘，有關物質偏高，質量差，貯藏過程中對存放條件要求高，需涼暗處保存。

本發明在大量實驗的基礎上得到的供注射用托拉塞米藥物組合物，具有的優點：安全性高，最大雜質小于5‰；穩定性好，即使常溫保存，質量可靠。

發明內容