[發明專利]納米粒子藥物組合物的制備方法和納米粒子藥物組合物

有效

• 申請號: 201110402420.9
• 申請日: 2011-12-06
• 公開（公告）號: CN103142482A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發明（設計）人: 聶廣軍;王海;吳雁
• 申請（專利權）人: 國家納米科學中心
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K47/34;A61K31/136;A61K31/337;A61K31/704;A61K31/713;A61K47/36;A61P35/00
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司 11283
• 代理人: 王浩然;周建秋

技術領域

本發明涉及納米粒子藥物領域，具體地，涉及一種納米粒子藥物組合物的制備方法和由該方法制備的納米粒子藥物組合物。

背景技術

納米載藥體系是指藥物與納米載體形成的粒徑介于1-1000nm的藥物輸送系統，包括納米球、納米囊、納米粒子和納米脂質體等。納米載藥體系與其它藥物載體相比，具有顯著優勢：(1)超微小體積，可通過人體最小的毛細血管，不易被吞噬細胞迅速清除，延長了在循環系統中的存留時間；(2)到達網狀內皮系統分布集中的肝、脾、肺、骨髓、淋巴等靶部位；(3)能穿透組織間隙并被細胞吸收，有利于透皮吸收和細胞內藥效發揮；(4)藥物可包埋或鍵合在納米粒子內部，也可吸附或偶合在其表面；(5)利用納米材料本身的生物可降解性，pH或溫度敏感性等，達到藥物控制釋放的效果；(6)提高藥物的生物利用度和降低毒副作用等。

納米粒子是納米載藥體系中常用的一種選擇，通常用作為藥物載體的聚合物負載藥物，來得到納米粒子藥物組合物。但是，目前公開的納米粒子藥物組合物的制備方法得到的納米粒子藥物組合物多為只負載一種藥物化合物的納米粒子藥物組合物。如對于親水性小分子藥物化合物，通過親水性乳化的方式將藥物化合物負載在聚合物上，具體方法為：將兩親性聚合物溶解于有機溶劑中，并與親水性小分子藥物化合物的水溶液混合后在超聲波條件下進行第一次乳化，第一次乳化后的物料加入表面活性劑進行第二次乳化，將第二次得到的乳液分散于表面活性劑水溶液中并旋轉蒸發除去有機溶劑，離心分離后得到負載親水性小分子藥物化合物的納米粒子組合物。如對于疏水性藥物化合物，通過疏水性乳化的方式將藥物化合物負載在兩親性聚合物上，具體方法為：將溶解有藥物和兩親性聚合物的有機溶液緩慢滴入含有表面活性劑水溶液中，攪拌一定時間后超聲波乳化得到乳液，將得到的乳液旋轉蒸發除去有機溶劑，離心分離后得到負載疏水性藥物化合物的納米粒子組合物。當負載多種藥物化合物時，如果分別通過親水性乳化的方式或疏水性乳化的方式將多種藥物化合物負載在聚合物上，得到的納米粒子藥物組合物中，各藥物化合物之間的含量比例難以控制，限制了納米粒子藥物組合物的使用效果的提高。

因此，現有的納米粒子藥物組合物存在各藥物化合物之間的含量比例難以控制的缺陷。

發明內容

為了克服現有的納米粒子藥物組合物存在各藥物化合物之間的含量比例難以控制的缺陷，本發明提供了一種制備能夠按需求控制各藥物化合物之間的含量比例的納米粒子藥物組合物的制備方法以及該方法制備的納米粒子藥物組合物。

本發明的發明人發現，不同的藥物化合物由于親水性和/或疏水性不同，在分別通過親水性乳化的方式或疏水性乳化的方式將多種藥物化合物負載在兩親性聚合物上時，得到的納米粒子藥物組合物中，各藥物化合物之間的含量比例只能為較窄范圍，而無法根據用藥需求進行調整；但是，如果通過具有兩次乳化步驟的復乳法將親水性和/或疏水性不同的藥物化合物負載到所述兩親性聚合物上，就能夠很容易地根據用藥需求進行調整得到的納米粒子藥物組合物中各藥物化合物之間的含量比例，并且由于陽離子聚合物的摻入，能夠實現核酸藥物的負載，由此得到本發明。

本發明提供了一種納米粒子藥物組合物的制備方法，所述納米粒子藥物組合物含有兩親性聚合物、陽離子聚合物、疏水性藥物、親水性小分子藥物和核酸藥物，該方法包括以下步驟：

(1)在超聲波輻射條件下，使第一溶液與親水性小分子藥物的水溶液混合并乳化，得到第一乳液；

所述第一溶液含有所述兩親性聚合物和第一有機溶劑；所述第一有機溶劑為能夠溶解所述兩親性聚合物，但不溶于水，且在乳化條件下不與所述兩親性聚合物、所述疏水性藥物、所述親水性小分子藥物和所述核酸藥物發生化學反應的有機溶劑；

(2)將所述第一乳液與第一表面活性劑水溶液混合，并將所得混合后的物料與第二溶液和陽離子聚合物的水溶液混合并乳化，得到第二乳液；

所述第二溶液含有所述疏水性藥物和第二有機溶劑；所述第二有機溶劑為能夠溶解所述疏水性藥物，但不溶于水，且在乳化條件下不與所述兩親性聚合物、所述疏水性藥物、所述親水性小分子藥物和所述核酸藥物發生化學反應的有機溶劑；

(3)將所述第二乳液與第二表面活性劑水溶液混合，并除去所述第一有機溶劑和所述第二有機溶劑，而后離心并分離得到沉淀物。

(4)將所述沉淀物用水溶液溶解后與核酸藥物混合，分離得到納米粒子藥物組合物。