[發(fā)明專利]納米粒子藥物組合物的制備方法和納米粒子藥物組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110402420.9
• 申請(qǐng)日: 2011-12-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103142482A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-06-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 聶廣軍;王海;吳雁
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 國(guó)家納米科學(xué)中心
• 主分類號(hào): A61K9/14
• 分類號(hào): A61K9/14;A61K47/34;A61K31/136;A61K31/337;A61K31/704;A61K31/713;A61K47/36;A61P35/00
• 代理公司: 北京潤(rùn)平知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11283
• 代理人: 王浩然;周建秋

1.一種納米粒子藥物組合物的制備方法，所述納米粒子藥物組合物含有兩親性聚合物、陽(yáng)離子聚合物、疏水性藥物、親水性小分子藥物和核酸藥物，該方法包括以下步驟：

(1)在超聲波輻射條件下，使第一溶液與親水性小分子藥物的水溶液混合并乳化，得到第一乳液；

所述第一溶液含有所述兩親性聚合物和第一有機(jī)溶劑；所述第一有機(jī)溶劑為能夠溶解所述兩親性聚合物，但不溶于水的有機(jī)溶劑；

(2)將所述第一乳液與第一表面活性劑水溶液混合，并將所得混合后的物料與第二溶液和陽(yáng)離子聚合物的水溶液混合并乳化，得到第二乳液；

所述第二溶液含有所述疏水性藥物和第二有機(jī)溶劑；所述第二有機(jī)溶劑為能夠溶解所述疏水性藥物，但不溶于水的有機(jī)溶劑；

(3)將所述第二乳液與第二表面活性劑水溶液混合，并除去所述第一有機(jī)溶劑和所述第二有機(jī)溶劑，而后離心并分離得到沉淀物；

(4)將所述沉淀物用水溶液溶解后與核酸藥物混合，離心分離得到納米粒子藥物組合物。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟(1)中，所述第一溶液與所述親水性小分子藥物的水溶液的體積比為1∶1-1∶10；所述第一溶液中，相對(duì)于每毫升的第一有機(jī)溶劑，所述兩親性聚合物的含量為5-100毫克；所述親水性小分子藥物的水溶液中，相對(duì)于每毫升的水，所述親水性小分子藥物的含量為1-100毫克。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，步驟(1)中，所述兩親性聚合物為聚乙二醇單甲醚-聚乳酸-乙醇酸、聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷和聚乙二醇與聚L-乳酸中的一種或多種；所述親水性小分子藥物為阿霉素、米托蒽醌、柔紅霉素和表柔比星中的一種或多種；所述第一有機(jī)溶劑為二氯甲烷、二甲基亞砜、四氫呋喃、丙酮、甲基丁酮、二氯苯和甲基異丙酮中的一種或多種。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟(1)中，所述乳化的條件包括：超聲波輻射的頻率為20-25kHz，相對(duì)于每毫升接受超聲波輻射的物料，功率為10-190W；乳化的溫度為1-99℃，乳化的時(shí)間為1-30分鐘。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟(2)中，相對(duì)于1體積的第一乳液，所述第一表面活性劑水溶液的用量為0.5-2體積，所述第二溶液的用量為0.1-1體積，所述陽(yáng)離子聚合物的水溶液的用量為0.1-1體積；所述第一表面活性劑水溶液中，所述第一表面活性劑的含量為0.6-6重量％；所述第二溶液中，相對(duì)于每毫升的第二有機(jī)溶劑，所述疏水性藥物的含量為0.1毫克至所述疏水性藥物在所述第二有機(jī)溶劑中達(dá)到飽和濃度的含量；所述陽(yáng)離子聚合物的水溶液中，相對(duì)于每毫升的水，所述陽(yáng)離子聚合物的含量為1毫克至所述陽(yáng)離子聚合物在所水溶液中達(dá)到飽和濃度的含量。

6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的方法，其中，步驟(2)中，所述第一表面活性劑為聚乙烯醇、土溫80、司盤(pán)和十二烷基磺酸鈉中的一種或多種；所述疏水性藥物為紫杉醇、喜樹(shù)堿、三尖杉酯堿和長(zhǎng)春瑞賓中的一種或多種；所述陽(yáng)離子聚合物為多聚賴氨酸、殼聚糖、聚醚酰亞胺和聚酰胺-胺型樹(shù)枝狀高分子中一種或多種。

7.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的方法，其中，步驟(2)中，所述乳化的條件包括：超聲波輻射的頻率為20-25kHz，相對(duì)于每毫升接受超聲波輻射的物料，功率為10-190W；乳化的溫度為1-99℃，乳化的時(shí)間為1-30分鐘。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟(3)中，相對(duì)于1體積的所述第二乳液，所述第二表面活性劑水溶液的用量為2-20體積；所述第二表面活性劑水溶液中，所述第二表面活性劑的含量為0.3-3重量％；

所述第二表面活性劑為聚乙烯醇、土溫80、司盤(pán)和十二烷基磺酸鈉中的一種或多種。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟(4)中，相對(duì)于1重量份的所述沉淀物，水的用量為1-1000重量份，所述核酸藥物的用量為0.001-1重量份。

10.一種納米粒子藥物組合物，該納米粒子藥物組合物由權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)所述的方法制備得到，其中，所述疏水性藥物為紫杉醇，所述親水性小分子藥物為阿霉素，所述核酸藥物為siRNA，所述兩親性聚合物為聚乙二醇單甲醚-聚乳酸-乙醇酸共聚物，所述陽(yáng)離子聚合物為ε-多聚賴氨酸，所述納米粒子藥物組合物中，所述疏水性藥物和所述親水性小分子藥物的重量比為1∶10000-10000∶1。