[發明專利]一種骨架型洛伐他汀緩釋微丸及其制備方法

有效

• 申請號: 201110397036.4
• 申請日: 2011-12-05
• 公開（公告）號: CN102406620A
• 公開（公告）日: 2012-04-11
• 發明（設計）人: 唐星;何海冰;張宇
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/366;A61K47/38;A61P3/06
• 代理公司: 沈陽圣群專利事務所 21221
• 代理人: 王鋼

技術領域

本發明涉及一種口服醫藥緩釋制劑及其制備方法，特別涉及一種骨架型洛伐他汀緩釋微丸及其制備方法，屬醫藥技術領域。

背景技術

他汀類藥物作為羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑可降低血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，降低血清甘油三酯水平以及增高血高密度脂蛋白膽固醇水平等，由此對動脈粥樣硬化和冠心病的防治產生作用。洛伐他汀在1987年被FDA批準成為第一個上市的HMG-CoA還原酶的抑制劑，此后陸續在德國、加拿大、丹麥等十幾個國家投入市場，并于90年代初迅速躋身全球十大暢銷藥行列。我國于1996年批準此藥上市，其制劑類型目前已有片劑、膠囊劑、顆粒劑、分散片等。

洛伐他汀是一種體外無活性前藥，在體內水解為β-羥基酸衍生物，成為羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的有效抑制劑。動物試驗中，口服洛伐他汀對肝有高選擇性，洛伐他汀在肝中的濃度明顯高于在其它非靶向組織中的濃度。由于肝臟的首過效應，進入血液循環的藥物利用度很低而且不定。鑒于以上特點，將藥物分制成小計量單位的緩釋制劑服用，將大大增加療效。由于洛伐他汀為難溶性藥物，為提高其生物利用度，需對洛伐他汀進行前處理，通常的方法為降低藥物粒徑，改善藥物潤濕性等。國內已有報道將其制成β環糊精包合物或固體分散體的研究。近年來，國內在洛伐他汀緩釋制劑領域也已有研究報道，如采用羥丙甲基纖維素為骨架材料制備的緩釋片以及采用滲透泵技術研制的洛伐他汀滲透泵片。

中國專利?CN?1732925A（公開號）公開了天津藥物研究院發明的“一種洛伐他汀緩釋微丸及其制備方法”。其中涉及發明了一種洛伐他汀緩釋微丸及其制備方法，它是由載有洛伐他汀及藥物輔料的載藥核心和包裹在其外的緩釋衣層構成，其劑型為膜控型緩釋制劑，采用流化工藝上藥和包衣。該工藝缺點是包衣速度慢，生產能力小，不能滿足工業化生產的需求。

中國專利?CN?101129355A（公開號）公開了山東華信制藥有限公司發明的“一種洛伐他汀緩釋片及其制備方法”。其中涉及發明了一種洛伐他汀緩釋片，選取合適的骨架材料，通過濕法制粒壓片，即得。該工藝將藥物與輔料直接混合，混合效率低，不易混合均勻，影響藥物釋放，不適合工業化生產。

雖然現有技術已經致力于洛伐他汀緩釋劑型的研究，仍然存在對新的緩釋劑型和工藝的需求。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有技術之缺陷提供一種骨架型洛伐他汀緩釋微丸，該骨架型洛伐他汀緩釋微丸具有不易發生突釋，重現性、一致性好，生物利用度高等特點。此外，本發明進一步提供實現本發明所述骨架型洛伐他汀緩釋微丸的制備方法，其包衣速度快，混合均勻，適合工業化生產。

?本發明所述技術問題是由以下技術方案實現的。

一種骨架型洛伐他汀緩釋微丸，它主要是由下述原料按所述重量份數制備而成：洛伐他汀5-25份，親水性載體和粘合劑0.1-5份，骨架材料10-80份，致孔劑20-60份，抗氧化劑0.2-1.5份，蒸餾水15-70份。

所述的骨架型洛伐他汀緩釋微丸，優選的它主要是由下述原料按所述重量份數制備而成：洛伐他汀5-25份，羥丙甲基纖維素0.1-5份，微晶纖維素8-80份，交聯羧甲基纖維素鈉與乳糖20-60份，偏重亞硫酸鈉0.2-1.5份，蒸餾水15-70份。

所述的親水性載體和粘合劑為羥丙甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。

所述的抗氧化劑為偏重亞硫酸鈉或二叔丁基對羥基甲苯。

所述的骨架材料為微晶纖維素、十八醇、硬脂酸、卡波姆中的一種或幾種。

所述的致孔劑為乳糖、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種。

一種所述骨架型洛伐他汀緩釋微丸的制備方法，包括如下步驟：將符合所述重量份數的親水性載體和粘合劑、抗氧化劑溶解于5-20份的水中制成溶液，并與符合所述重量份數的洛伐他汀混合均勻，得洛伐他汀混合物；將洛伐他汀混合物置于籃式研磨機的研磨缸中研磨，制成洛伐他汀微晶分散體；將洛伐他汀微晶分散體用與符合所述重量份數的骨架材料和致孔劑混合均勻，加10-50份的水制成軟材；將得到的軟材置于離心式制丸機中，擠出成飽滿的條狀后置于滾圓機中，送風條件下滾圓，圓整后取16-24目間微丸并干燥，制得骨架型洛伐他汀緩釋微丸。

所述的離心式制丸機的擠出轉速30轉/分鐘，風機送風頻率20-40Hz；滾圓機的轉速100轉/分鐘，滾圓時間10~30分鐘。