[發明專利]二氟潑尼酯局部外用制劑

有效

• 申請號: 201110392104.8
• 申請日: 2011-11-30
• 公開（公告）號: CN103127139A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發明（設計）人: 孫亮;陳松;韓昆穎
• 申請（專利權）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: A61K31/573
• 分類號: A61K31/573;A61K9/10;A61P29/00;A61P37/08;A61P17/00;A61P27/02;A61P11/02;A61P27/16
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技術領域

本發明涉及一種甾體皮質激素局部外用制劑，尤其是涉及一種二氟潑尼酯局部外用制劑。

背景技術

二氟潑尼酯(CAS：23674-86-4，difluprednate)分子式如下：

二氟潑尼酯是甾體皮質激素的一種，可抑制發炎及過敏皮膚的反應，同時亦抑制與細胞加速再生有關聯的反應而導致癥狀，例如紅斑、水腫、皮膚厚化、皮膚表面粗糙的減退，以及減輕瘙癢、灼熱感和疼痛等問題。由于在分子中引入了17-丁酸酯和21-醋酸酯，使得二氟潑尼酯的脂溶性更好，從而在外用治療時能夠達到更好的療效，現有外用制劑主要為0.05％二氟潑尼酯軟膏和乳膏(商品名：MYSER，日本田邊三菱制藥株式會社生產)，在二氟潑尼酯乳膏的說明書(http://di.mt-pharma.co.jp/file/if/f_mys.pdf)中公開了其使用的輔料為，丙二醇、白蜂蠟、聚氧乙烯硬脂酸酯，這種乳膏為混懸型乳膏，原料藥以微粉形態分散在乳膏基質中。

經過試驗，我們發現，市售的二氟潑尼酯乳膏，以及采用現有的二氟潑尼酯原料藥制備的乳膏，隨著乳膏的存儲，本來呈混懸微粒狀態分布于膏體中的二氟潑尼酯微粉出現了團聚現象。從而使藥物微粉的粒徑變大，現在的藥品標準雖然沒有對乳膏劑這種情況作出規定，但我們實驗發現，藥物微粉粒徑的變大直接影響到藥物的生物利用度從而影響到療效。

發明內容

為克服現有技術中的問題，本發明提供了一種新的二氟潑尼酯晶型I，并進一步提供了一種含有二氟潑尼酯晶型I微粉以混懸狀態分散于輔料中的的含水制劑，本發明提供的二氟潑尼酯制劑，即使在冷熱交替的室溫環境下儲存，也能避免微粉的團聚，從而保持較高的生物利用度。同時存儲時的含量穩定性也較好

本發明提供了一種二氟潑尼酯制劑，含有作為活性成分的二氟潑尼酯微粉和包括水的一種或幾種藥用輔料，其特征在于所述的二氟潑尼酯微粉以混懸狀態分散于藥用輔料中，二氟潑尼酯為晶型I，其X射線粉末衍射在衍射角2θ＝8.9、11.6、17.6處有特征峰。

所述X射線粉末衍射的波長

所述的二氟潑尼酯制劑，含有0.01-0.1％的作為活性成分的二氟潑尼酯，優選含有0.05％的二氟潑尼酯。

所述的二氟潑尼酯制劑，優選制備成為乳膏劑、凝膠劑、混懸劑。

所述的二氟潑尼酯制劑，制成乳膏劑，由作為活性成分的二氟潑尼酯晶型I微粉，作為油相成分的固體、稠度調節劑、保濕劑、乳化劑、pH緩沖劑、防腐劑和余量的水等可藥用的輔料構成。

所述乳膏劑中含有油相成分的固體3％～20％，選自高級醇(16-22個碳原子的一元醇)中的一種或幾種，所述高級醇選優十六醇和/或十八醇；

所述乳膏劑中含有稠度調節劑5％～20％。選自凡士林、液體石蠟、植物油中的一種或幾種。

所述乳膏劑中含有保濕劑3％～10％，選自多元醇類化合物，為甘油和/或丙二醇；

所述乳膏劑中含有乳化劑1-10％，可選自聚氧乙烯脂肪醇醚，為平平加A-20；

所述乳膏劑中含有防腐劑0.01-0.2％，選自尼泊金類(對羥基苯甲酸酯)防腐劑，優選尼泊金乙酯，

所述的pH調節劑優選檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖劑；

所述乳膏中還可以加入穩定劑，穩定劑的用量為0.05％～0.3％；優選但不僅限于乙二胺四醋酸二鈉。

本發明提供的乳膏劑，其配方優選由以下重量百分比的原料組成：二氟潑尼酯晶型I0.05％，白凡士林3-10％，十八醇3-10％，液體石蠟3-10％，平平加A-20?1％～5％，甘油1-5％，丙二醇1-5％，尼泊金乙酯0.1％，檸檬酸和檸檬酸鈉共計0.2-1％，余量為水，檸檬酸(C₆H₈O₇·H₂O)與檸檬酸鈉(Na₃C₆H₅O₇·2H₂O)的重量比為1∶0.5～1∶1.5。

本發明技術方案中使用的檸檬酸是C₆H₈O₇·H₂O，檸檬酸鈉Na₃C₆H₅O₇·2H₂O

本發明技術方案中的百分比為占乳膏重量的重量百分比。

所述的高級醇在乳膏中也同時起到表面活性劑的作用。