[發明專利]一種含有糖皮質激素和NOS抑制劑的吸入藥物組合物

無效

• 申請號: 201110391973.9
• 申請日: 2011-11-30
• 公開（公告）號: CN102949724A
• 公開（公告）日: 2013-03-06
• 發明（設計）人: 孫亮;陳松;趙琳
• 申請（專利權）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/58;A61K31/56;A61K31/573;A61K31/198;A61K9/72;A61P11/06
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技術領域

本發明涉及一種藥物組合物，一種含有皮質激素和NOS抑制劑的吸入藥物組合物。

背景技術

糖皮質激素有抗炎、抗過敏、抗風濕、免疫抑制作用，廣泛的用于治療過敏性與自身免疫性炎癥性疾病。如結締組織病、活動性風濕病、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、嚴重支氣管哮喘、嚴重皮炎、潰瘍性結腸炎、急性白血病等，也用于某些嚴重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療。

哮喘是一種慢性氣道炎癥，其特征為可逆性氣道阻塞和氣道反應性增高，氣道阻塞由支氣管粘膜炎癥引起的分泌物增加、粘膜水腫和炎癥刺激平滑肌痙攣兩種因素造成；而氣道反應性增高也是由于氣道炎癥引起的支氣管上皮細胞損傷的結果。人們認識到，只有控制氣道粘膜的炎癥，才能達到最終降低氣道高反應性、緩解哮喘癥狀的目的。目前治療哮喘等肺部疾病的藥物主要有以下幾種：(1)β2-受體激動劑，(2)黃嘌呤類藥物，(3)抗膽堿藥，(4)糖皮質激素，(5)抗過敏藥。中國文獻“吸入性激素藥代學和藥效學”(王長征，實用醫院臨床雜志，2007年1月第4卷第1期，16-18)指出，吸入類激素(ICS)已經成為哮喘長期治療的一線藥物，如環索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德等。該文獻還指出，理想的ICS應該是有效性和安全性的完美結合，盡管ICS較全身性激素在治療的安全性方面已有巨大的進步，但是仍不能很好地滿足臨床治療的需要。長期大劑量使用ICS仍會出現腎上腺皮質功能抑制等不良反應，而且單獨使用所謂安全劑量的ICS(次大劑量)還不能有效地控制多數中重度哮喘。

NO是一種生物功能廣泛的無機小分子，參與循環、神經、免疫等系統及骨的代謝，在體內由NOS(一氧化氮合酶)合成，NO代謝異常可導致風濕性關節炎、哮喘、中風、早老性癡呆等疾病，一氧化氮合酶(NOS)抑制劑是一類可以抑制一氧化氮合酶活性，從而降低體內NO含量的物質。在多項研究證明NOS抑制劑可以通過抑制NOS活性降低體內的NO含量從而用于治療上述疾病如關節炎等炎癥性疾病。但是其減少NO的合成可能產生血管內皮功能失調、痛覺敏化等副反應的主要機制，同時也有報道將國外公司非甾體抗炎藥與一氧化氮相結合可以更好的鎮痛消炎作用(CN200880004081.5)，所以一氧化氮、一氧化氮合酶抑制劑兩者哪種在體內可以起到更好的消炎作用還存在較大的分歧，由于藥理作用含混、副反應較大，所以NOS抑制劑現在還沒有作為藥物施用。現有的用于研究實驗的NOS抑制劑主要氨基酸衍生物如L-N⁶-(1-亞氨乙基)-賴氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-單甲基-L-精氨酸、Nω，Nω-非對稱性二甲基精氨酸以及S-甲基異硫脲、氨基胍等。但我們同時也發現S-甲基異硫脲以及氨基胍等藥物，一方面由于其本身化學性質的原因，當用于吸入治療時存在著較大的刺激性，已引起生物咳嗽，造成吸入效果欠佳，另一方面與糖皮質激素聯用也無法起到協同作用，這可能是由于激素與S-甲基異硫脲以及氨基胍等藥物在肺內無法形成“允許作用”(Permissive?action)。允許作用是指一種物質存在卻為另一種物質的生理學效應創造了條件(即對另一物質起支持作用)。

發明內容：

在不斷地科學研究中，我們驚奇的發現，作為NOS抑制劑的氨基酸衍生物與糖皮質激素聯合使用作為吸入制劑，與單用糖皮質激素相比，能夠顯著提高糖皮質激素的抗治療效果。

本發明提供了一種吸入藥物組合物，含有作為活性成分的糖皮質激素和作為NOS抑制劑的氨基酸衍生物，以及一種或多種適用于吸入的藥物輔料。

所述糖皮質激素優選環索奈德、布地奈德、莫米松、氟替卡松或其酯的一種或幾種。優選環索奈德、布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松中的一種或幾種。

所述的吸入藥物組合物，其特征在于。所述的作為NOS抑制劑的氨基酸衍生物為L-N⁶-(1-亞氨乙基)-賴氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-單甲基-L-精氨酸、Nω，Nω-非對稱性二甲基精氨酸及其酯或鹽的一種或幾種。

所述的吸入藥物組合物，其特征在于糖皮質激素和NOS抑制劑的重量配比為1∶0.1-10。優選為1∶0.5-5，更優選為1∶0.5-2。

所述的吸入藥物組合物，制備成為氣霧劑或粉霧劑。優選制備成為粉霧劑。

所述的吸入藥物組合物，作為活性成分的糖皮質激素和作為NOS抑制劑氨基酸衍生物優選制成微粉，所述微粉的粒徑為0.5～10μm，優選1～8μm，特別優選為2～5μm。

所述的吸入藥物組合物，優選制成粉霧劑或氣霧劑。