[發明專利]一種N-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶的制備方法

有效

• 申請號: 201110390723.3
• 申請日: 2011-12-01
• 公開（公告）號: CN103130708A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發明（設計）人: 張旭華;郭愛新;馬建義;姜魯勇;馬汝建
• 申請（專利權）人: 上海藥明康德新藥開發有限公司;天津藥明康德新藥開發有限公司
• 主分類號: C07D211/38
• 分類號: C07D211/38
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司 31113
• 代理人: 張勁風

技術領域

本發明涉及N-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶的合成方法。

背景技術

N-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶是有機合成中一類有用的中間體，在專利WO2009126515、JP2008273847和WO2007055514均已涉及，廣泛用于邁克爾加成，如WO2007052843、US20060217417和WO2003048124。近來還被用于合成抗HIV類藥物，如WO9744037。目前，關于此類化合物的合成方法主要有兩種：第一種由N-叔丁氧羰基-哌啶酮為原料先合成肟，再氧化得到N-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶酮。該方法操作較為復雜，產率不高。第二種通過N-叔丁氧羰基-4-胺基哌啶酮氧化直接得到產物。雖然步驟少，操作簡單，但只有22％的產率。除此之外，還有通過由N-叔丁氧羰基-哌啶酮為原料先合成肟，再還原，酰胺縮合，氧化得到N-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶，但反應步驟長，操作過于復雜，不利于大量合成。具體的反應式如下：

因此，需要開發一個原料易得，操作方便，反應易于控制，總體收率高的合成方法。

發明內容

本發明的目的是開發一種具有原料易得，操作方便，反應易于控制，高收率的N-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶的合成方法。主要解決目前合成收率低，反應步驟長，操作過于復雜，不利于大量合成等技術問題。

本發明的思路：碘代物是有機合成中常用的有機中間體，因為其取代和離去都很方便。因此，我們設想通過N-叔丁氧羰基-4-羥基哌啶為原料合成N-叔丁氧羰基-4-碘哌啶，然后通過取代反應得到目標產物。通過試驗，我們發現：該方法不但操作簡單，而且獲得了較好的收率。

本發明的技術方案：一種N-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶的制備方法，包括以下步驟：

（1）：N-叔丁氧羰基-4-碘哌啶的制備步驟；將4羥基叔丁氧羰基哌啶，三苯基磷和咪唑溶在無水四氫呋喃中，然后滴加碘的四氫呋喃溶液，反應液室溫過夜（12-16小時，后同）反應至原料反應完全，冷卻，懸干，過濾，水洗，再過濾，濾液濃縮后得到目標產物N-叔丁氧羰基-4-碘哌啶；

（2）：N-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶的制備步驟；將N-叔丁氧羰基-4-碘哌啶，亞硝酸鈉和間苯三酚溶在二甲基亞砜中，然后氮氣保護下45℃攪拌過夜至原料反應完全，冷卻，萃取，懸干，過柱得到目標產物N-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶。

反應式如下：

。

本發明的有益效果：本發明解決了目前既知的合成工藝中路線長，收率低，反應不易于控制，實驗操作不便等缺點。在合成N-叔丁氧羰基-4-碘哌啶時，我們沒有采用柱層析的方法進行純化。通過結晶，洗滌，不僅操作簡單，而且產率較高。得到的粗品可直接用于后續反應。在合成N-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶時，采用二甲基亞砜作溶劑，大大縮短了反應時間，提高了產率。

具體實施方式

化合物2的合成：

。

實施例1：在反應瓶中加入?原料?1?(100?g,?0.496mol)?,三苯基磷?（156g,0.596mol）和咪唑（405?g,?0.596mol）溶在無水四氫呋喃?(400ml)中，?保持溫度2-3℃?,然后將碘（151g,0.596mol）溶在無水四氫呋喃中滴入反應液?,滴加過程控制溫度不要超過12℃。加完料后?,恢復室溫并攪拌過夜。以石油醚:乙酸乙酯（體積比）=5:1為展開劑，產物Rf值在0.5左右。檢測反應完后?,冷卻至8℃時加入10%質量分數的NaHSO₃?(80mL)。懸干溶液?,然后加入正己烷（350mL）,抽濾，先傾去上層清夜，然后再濾掉底部固體?,濾渣用大量的正己烷洗滌。上層清夜用1mol/L鹽酸去洗至中性?、然后用水，飽和NaCl分別洗滌、硫酸鈉干燥、過濾、懸干得到粗品。將粗品溶在310mL乙醇中.然后冷卻到-5℃?,攪拌下在20分鐘內分3次加入270mL的水?,?同時保證溫度始終在-5℃左右，有大量固體析出?。加完水后繼續攪拌1個小時，抽濾，得到白色固體96?g。