[發明專利]用于防治腫瘤的藥物組合物

有效

• 申請號: 201110387499.2
• 申請日: 2011-11-29
• 公開（公告）號: CN102499927A
• 公開（公告）日: 2012-06-20
• 發明（設計）人: 張振中;李海霞;張楠;王寧;王亞麗;賈沙沙
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: A61K31/565
• 分類號: A61K31/565;A61K31/12;A61P35/00;A61K9/19
• 代理公司: 鄭州天陽專利事務所(普通合伙) 41113
• 代理人: 宋金鼎

技術領域

本發明涉及醫學領域，特別是一種用于防治腫瘤的藥物組合物。

背景技術

在近50年，癌癥仍是嚴重威脅人類健康和生命的惡性疾病。其原因在于：1)多數癌癥由多達500種不同的基因失調引起，現有的大多數防癌和/或抗癌藥物，僅僅是抑制一個基因產物或一個細胞信號轉導通路，是不能達到預防或治療癌癥的目的；而且反復應用后不再敏感或出現耐藥性。2)目前大多數的抗癌藥物毒性大，而且價格昂貴；患者多次化療后免疫功能低下而不得不中止治療，或者負擔不起治療費而放棄治療，使其療效有限。

2-甲氧基雌二醇是雌激素的天然代謝產物，但對雌激素受體的親和力較低，所以并無雌激素內在活性。體外和體內，2-甲氧基雌二醇顯示了廣泛的抗實體瘤活性，包括：肺癌、血管肉瘤、神經母細胞瘤、腦膠質瘤細胞、胰腺癌、肝癌、結腸直腸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌，另外還對白血病、骨髓瘤等有作用。其抗腫瘤活性主要通過抑制腫瘤和內皮細胞增殖、把腫瘤細胞阻滯于G2/M期，誘導細胞凋亡、增強腫瘤細胞對輻射的敏感性、微管抑制，提高細胞內ROS、抗血管生成等多個細胞信號轉導通路而實現。正是2-甲氧基雌二醇可抗血管新生，即通過抑制傳輸營養物質給腫瘤血管發育，使其可用于多種惡性腫瘤治療，具有廣譜抗癌性。此外，較低濃度的2-甲氧基雌二醇對腫瘤細胞還具有促分化作用。故與常規的化療和放療或其他基因療法相比，具有很多優點，如高效低毒，不易產生耐藥性，不受腫瘤細胞周期的影響，容易尋找到靶向血管；特別是在治療過程中對血管的有限損傷就可造成大量腫瘤細胞的生長抑制，不會對骨髓和造血器官產生毒性(即靶向快速生長的細胞，并有相對較高的特異性，且不會殺死未分裂的細胞，因此不良反應小，近年來日益受到重視，并顯示了良好的應用前景。但是，用于治療乳腺癌和前列腺癌的臨床I期和II期實驗表明，該藥口服生物利用度低，在病人血漿達不到發揮抗腫瘤作用所需要的高濃度，治療效果不理想。因此，需考慮組合用藥，以充分發揮藥效。

姜黃(植物姜黃的干燥根莖)用作調味品、食用色素和傳統中藥已有上千年歷史。從姜黃中提取得到的主要含姜黃素、去甲氧基姜黃素，雙去甲氧基姜黃素的姜黃黃色素，染色能力強(大于其他天然色素和合成檸檬黃等)，安全無毒，無副作用，是國內外允許使用的重要天然食用色素之一，按照GB2760-2007的規定，用量可按“正常生產需要”而定。在我國姜黃黃色素用于蘿卜干、咖喱粉的著色也已有很久的歷史。上述充分說明以姜黃素衍生物為主的姜黃黃色素，安全，價格低廉。

姜黃素衍生物，除了從姜科植物姜黃的根莖及塊根中分離得到外，還可從姜科植物莪術、郁金等根莖及塊根中提取分離得到。姜黃素在體外具有良好的廣譜抗腫瘤活性，包括：肺癌，肝癌、卵巢癌、白血病、淋巴瘤、胃腸癌、乳腺癌、頭頸癌、黑素瘤、神經癌、肉瘤、胰腺癌等；還有極好的腫瘤預防作用。而且姜黃素可和多個細胞信號轉導通路相互作用，包括：細胞周期、凋亡、細胞增殖、生存、侵襲、血管發生、轉移和炎癥等。臨床研究報道姜黃素口服達12g/天時，對人沒有任何毒性，因此姜黃素已作為一種低毒、有效、費用低(大多數人可承受)的抗腫瘤藥物而備受關注。但其口服同樣生物利用度差，血藥濃度低，使其在臨床上，無法發揮眾多有益的抗癌作用。此外，近來，越來越多的研究顯示，去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素具有與姜黃素相似或更強的藥理活性，如抗腫瘤轉移、抗炎等均比姜黃素更好。因此，如何充分發揮姜黃素衍生物藥效(減小其用藥劑量、以達所需血藥濃度)，亦是急待解決的問題。

藥物組合使用以減毒增效的方法已日漸得到人們認可和重視。雖已有2-甲氧基雌二醇與多西紫杉醇(多西他賽，docetaxel)組合、姜黃素與順鉑組合，以降低毒副作用、發揮協同抗腫瘤作用的報道。但現有藥物組合中依然存在諸多不足，比如毒副作用依然較大，價格昂貴、抗腫瘤靶點少等。

現有抗癌藥物靶點單一而易出現耐藥、不能有效抑制癌變的多個基因或蛋白，以及毒副作用大等問題，而使其療效有限；再加之其價格昂貴，給病人及其家庭造成了巨大的經濟負擔。藥物的合理組合，可達到協同或相加作用，從而增強療效，而組合不當則會拈抗，療效抵消、下降，甚至引起毒副作用。

發明內容

針對上述情況，為克服現有技術缺陷，本發明之目的就是提供一種用于防治腫瘤的藥物組合物，可有效解決腫瘤的防治問題。