[發明專利]一種蘭索拉唑化合物及其新制法

有效

• 申請號: 201110384748.2
• 申請日: 2011-11-28
• 公開（公告）號: CN102367250A
• 公開（公告）日: 2012-03-07
• 發明（設計）人: 陶靈剛
• 申請（專利權）人: 海南靈康制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產權代理事務所(普通合伙) 11369
• 代理人: 劉冬梅

1.一種如下所示結構的高純度的蘭索拉唑化合物，其特征在于制法包括以下步驟：

首先，用大孔吸附樹脂柱對蘭索拉唑粗品進行分離純化，用洗脫劑洗脫，收集洗脫液；

然后，對洗脫液進行負壓結晶，包括以下步驟：

1)，將含蘭索拉唑的洗脫液至少一半或更多加入結晶容器中，先在負壓和升高的溫度下進行濃縮，

2)、然后降低溫度，加入蘭索拉唑晶種，

3)、當出現細小的晶粒時，使結晶容器中的物料處于沸騰濃縮狀態，并向結晶容器中加入剩余的含有蘭索拉唑的洗脫液，保持溫度，使結晶持續進行，任選進一步調節溫度或降溫，使結晶裝置中的蘭索拉唑溶液進一步結晶和生長，

4)、將析出的晶體進行分離，洗滌，干燥，最終獲得精制的蘭索拉唑。

2.一種蘭索拉唑化合物的精制方法，其特征在于包括以下步驟：

首先，用大孔吸附樹脂柱對蘭索拉唑粗品進行分離純化，用洗脫劑洗脫，收集洗脫液；

然后，對洗脫液進行負壓結晶，包括以下步驟：

1)，將含蘭索拉唑的洗脫液至少一半或更多加入結晶容器中，先在負壓和升高的溫度下進行濃縮，

2)、然后降低溫度，加入蘭索拉唑晶種，

3)、當出現細小的晶粒時，使結晶容器中的物料處于沸騰濃縮狀態，并向結晶容器中加入剩余的含有蘭索拉唑的洗脫液，保持溫度，使結晶持續進行，任選進一步調節溫度或降溫，使結晶裝置中的蘭索拉唑溶液進一步結晶和生長，

4)、將析出的晶體進行分離，洗滌，干燥，最終獲得精制的蘭索拉唑。

3.根據權利要求1或2所述的蘭索拉唑化合物的制法，其特征在于，蘭索拉唑粗品可以直接加到吸附樹脂柱上，也可以先溶于合適的有機溶劑中，并與一定體積的吸附樹脂混合后，再加到吸附樹脂柱上。

4.根據權利要求3所述的蘭索拉唑化合物的制法，其特征在于，所述溶劑可以是醇類溶劑，優選低級醇，例如具有1至4個碳的醇，優選甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，或者其他有機溶劑，如乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈和二甲基甲酰胺等，這些溶劑可以單獨使用，也可以兩種或更多種混合使用。

5.根據權利要求1至4之一所述的蘭索拉唑化合物的制法，其特征在于，將蘭索拉唑或其溶液加入到大孔吸附樹脂柱，先用純化水淋洗，然后用無水乙醇或無水乙醇與其他溶劑以不同比例形成的混合溶劑進行洗脫，例如采用無水乙醇與其他溶劑，如乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈或二甲基甲酰胺，以體積比1∶1～2的混合溶劑，然后收集洗脫液。

6.根據權利要求1至5之一所述的蘭索拉唑化合物的制法，其特征在于，在步驟1)中，將蘭索拉唑溶液體積的50-80％加入結晶罐中，然后將結晶罐抽真空，實現負壓，例如使真空度達到-0.05至-0.20MPa，優選-0.08至-0.15Mpa，更優選-0.10至-0.12Mpa，然后通過結晶罐上的加熱裝置，例如通過打開熱蒸汽閥門，通過蒸汽使溫度達到70-75℃，進行蒸發濃縮。

7.根據權利要求1至6之一所述的蘭索拉唑化合物的制法，其特征在于，在步驟2)中，蒸發至蘭索拉唑在溶液中的質量百分比濃度達到40-50％時，進行降溫，例如通過關閉加熱蒸汽閥門，使溫度自然下降，例如降至55-60℃時，關閉抽真空閥門，打開加晶種閥門，將預先準備好的蘭索拉唑晶種迅速吸入結晶罐，關閉加晶種閥門，然后打開抽真空閥門完成加晶種工作。

8.根據權利要求1至7之一所述的蘭索拉唑化合物的制法，其特征在于，在步驟3)中，當觀察到視鏡上布滿細小的晶粒時，緩開蒸汽閥門使罐中物料處于沸騰濃縮狀態，晶粒在沸騰濃縮過程中漸漸長大，周圍的過飽和溶液越來越少，此時向結晶罐中補充剩余的含有蘭索拉唑的洗脫液，溫度控制在55-60℃，持續補料，結晶則可以持續進行；為了使結晶更完全，還可以通過結晶裝置上的夾套，利用循環水溫度來調節溫度或降溫，使結晶裝置中的蘭索拉唑溶液進一步進行過飽和結晶，而且也有利于晶體生長。

9.根據權利要求1至8之一所述的蘭索拉唑化合物的制法，其特征在于，在步驟4)中，結晶約8-15小時，優選10-12小時后獲得合適晶粒的晶體。此時打開下料閥將結晶好的物料供入分離裝置中，例如過濾器或離心機，通過過濾或離心進行分離，洗滌，干燥，最終獲得精制的蘭索拉唑。