[發(fā)明專利]生產(chǎn)4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110383653.9
• 申請日: 2011-11-28
• 公開（公告）號: CN102531930A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 周新基;毛金成;朱建軍;李珣珣
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇九九久科技股份有限公司
• 主分類號: C07C217/18
• 分類號: C07C217/18;C07C213/02
• 代理公司: 南通市永通專利事務(wù)所 32100
• 代理人: 葛雷

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯的方法。

背景技術(shù)

鹽酸決奈達(dá)隆(dronedarone?hydrochloride)，化學(xué)名為N-[2-丁基-3-[4-[3-(二丁氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺鹽酸鹽，是由法國賽諾菲-安萬特公司開發(fā)的極化抑制劑，2009年7月首次在美國上市，臨床主要用于治療心律失常。本品能有效降低心房纖顫或心房撲動患者心血管事件住院風(fēng)險，適用于心房顫動和心房撲動患者的心律控制、維持竇性心律和減慢室性心律。鹽酸決奈達(dá)隆與胺碘酮(amiodarone)有類似的電生理作用，是后者的替代更新藥物，因為不含碘，所以不會引起與碘相關(guān)的不良反應(yīng)。

決奈達(dá)隆合成路線目前有兩條，第一條路線采用2-羥基-5-硝基芐溴為原料，經(jīng)過P葉立德以及酯化、水解、硝基還原、成鹽等8步，合成得到產(chǎn)物。該反應(yīng)路線太長，最終導(dǎo)致總反應(yīng)收率低下，不經(jīng)濟(jì)。同時還涉及硝基還原，如果采用加氫還原，不僅技術(shù)難度很大，而且催化劑失活后處理難度很高；當(dāng)然也可以采用其它還原方法，比如鐵粉還原，鐵粉會造成大量的三廢，環(huán)境壓力很大。具體路線見WO?03040120。

第二條路線采用匯聚合成，先合成出4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽(化合物1)和2-正丁基-5-甲磺酰胺基苯并呋喃(化合物2)兩個關(guān)鍵中間體，然后再用這兩個中間體合成出目標(biāo)產(chǎn)物。該路線相比第一條路線具有相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢，原料利用率大幅度提升，合成中涉及的反應(yīng)難度也相對降低，三廢亦相應(yīng)減少。具體路線見US?7312345B2。

關(guān)于第二條路線的關(guān)鍵中間體4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯(簡稱化合物M)，

目前采用對羥基苯甲酸甲酯(A)為起始原料的合成方案主要有以下三條，

1、WO2002048078介紹，對羥基苯甲酸甲酯與1-二正丁基氨基-3-氯丙烷以DMF為溶劑，直接得到化合物M。

2、WO2003040120介紹，對羥基苯甲酸甲酯與1，3-二溴丙烷在碳酸鉀存在下反應(yīng)，再與二正丁胺反應(yīng)得到化合物1。

3、CN?101153012介紹，對羥基苯甲酸甲酯先與1-溴-3-氯丙烷反應(yīng)，再經(jīng)二正丁胺氨化，再經(jīng)鹽酸酸化，最后氯化亞砜酰氯化得到化合物1。

三條路線中苯環(huán)上氧連出去的3個碳原子的直鏈來源問題不好解決，路線2是對路線1的改良，但是沒有從根本上解決問題，因為溴原子的反應(yīng)能力不存在差別，所以導(dǎo)致產(chǎn)物中存在兩個溴均與A成醚的副產(chǎn)品，分離困難，收率不高。

路線3是對路線2的改良，利用溴和氯的反應(yīng)活性不同，在避免三碳直鏈兩邊同時成醚起到了一定的作用，收率也得到了一定的提高。但是采用的原料較昂貴，且后續(xù)分離步驟并未完美解決，經(jīng)發(fā)明人實驗室驗證，粗產(chǎn)物仍需過柱處理才能得到較為純凈的產(chǎn)物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種高收率的生產(chǎn)4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯的方法。

本發(fā)明的技術(shù)解決方案是：

一種生產(chǎn)4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯的方法，其特征是：包括以下步驟，

(1)在甲苯溶液中加入對羥基苯甲酸甲酯和第一配體L1以及第一催化劑，升溫到80℃，向燒瓶中滴加入3-氯-1-丙醇甲苯溶液，維持反應(yīng)4～7小時；

(2)向由步驟(1)得到的產(chǎn)品中加入1，4-二氧六環(huán)，加入第二配體L2以及第二催化劑，升溫到回流狀態(tài)，滴加二正丁胺，維持12～20小時，濾去固體，減壓回收溶劑得到粗產(chǎn)品；

(3)向步驟(2)得到的粗產(chǎn)品中加入乙酸乙酯溶解，再加入濃鹽酸，分相，取水相，加堿中和富余的酸，析出產(chǎn)品。

配體L1和L2分別是如下結(jié)構(gòu)式的化學(xué)物質(zhì)：

配體L1和L2的用量分別為對羥基苯甲酸甲酯的1％～4％mol。

第一催化劑是pd(OAc)₂，第二催化劑是Pt(cod)Cl₂，且兩者用量分別為對羥基苯甲酸甲酯的0.5％～3％mol。

對羥基苯甲酸甲酯與3-氯-1-丙醇的摩爾比為1∶1.1～2.1；對羥基苯甲酸甲酯與二正丁胺的摩爾比為1∶1～1.2.2。

本發(fā)明方法簡單、易操作，采用先進(jìn)的催化劑和配體共同作用，提高了收率，降低了原材料消耗，減少了三廢排放量。