[發(fā)明專利]左旋奧拉西坦、奧拉西坦在制備預(yù)防或治療昏迷藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110376607.6
• 申請(qǐng)日: 2011-11-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102552248A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-07-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葉雷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶潤(rùn)澤醫(yī)療器械有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/4015
• 分類號(hào): A61K31/4015;A61P25/00
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責(zé)任公司 50209
• 代理人: 周韶紅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及左旋奧拉西坦、奧拉西坦的醫(yī)藥用途，具體涉及左旋奧拉西坦、奧拉西坦在制備預(yù)防或治療昏迷藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

奧拉西坦(oxiracetam)，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智藥，該藥于1987年在意大利上市，奧拉西坦是由兩種異構(gòu)體(S)-奧拉西坦((S)-oxiracetam)和(R)-奧拉西坦((R)-oxiracetam)組成的消旋體；關(guān)于奧拉西坦的報(bào)道，其能促進(jìn)腦內(nèi)ATP，促進(jìn)乙酰膽堿合成并增強(qiáng)神經(jīng)興奮的傳導(dǎo)，對(duì)缺氧所致的逆行性健忘有改進(jìn)作用，可以增強(qiáng)記憶，提高學(xué)習(xí)能力，是治療阿爾茨海默型癡呆(AD)、腦血管性癡呆(VD)等病癥的有效藥物之一。

左旋奧拉西坦((S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺)是奧拉西坦(OxiracetamCAS?62613-82-5)的左旋體，為白色微晶狀粉末，熔點(diǎn)135～136℃，旋光度為-36.0°(C＝1.00in?water)，左旋奧拉西坦的溶解性明顯優(yōu)于混旋體。左旋奧拉西坦目前尚無(wú)單獨(dú)作為藥物應(yīng)用的報(bào)道。

CN?101367757A公開(kāi)了一種(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法。它采用(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯為原料在極性溶劑和堿性條件下反應(yīng)得到左旋奧拉西坦，其中的堿性條件下反應(yīng)是通過(guò)在所述反應(yīng)過(guò)程中分次加堿，滴加氯代物控制反應(yīng)pH的方式，粗品經(jīng)過(guò)陽(yáng)離子交換樹(shù)脂后得到產(chǎn)品的酸性水溶液，再采用陰離子交換樹(shù)脂中和，中和液濃縮后得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品通過(guò)乙醇重結(jié)晶一次，再用甲醇/丙酮混合溶劑結(jié)晶一次或異丙醇重結(jié)晶一次的方法制備左旋奧拉西坦。

昏迷是由于大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)發(fā)生高度抑制而造成的最嚴(yán)重的意識(shí)障礙，即意識(shí)持續(xù)中斷或完全喪失最高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)的高度抑制狀態(tài)，是患者意識(shí)完全喪失的一種嚴(yán)重情況。酒精中毒(alcoholism)是昏迷發(fā)生的三大病因之一，隨著現(xiàn)代化生活節(jié)奏加快和人們精神壓力的加重，酗酒者日益增多，醉酒及酒精性中毒昏迷(alcohol?coma)現(xiàn)象的出現(xiàn)越來(lái)越普遍；外傷所致昏迷為昏迷發(fā)生的三大病因之一，當(dāng)今因車禍、墜落等外傷所致昏迷也較為普遍；手術(shù)麻醉所致昏迷為當(dāng)今常見(jiàn)的醫(yī)療事故，有些病人經(jīng)麻醉后長(zhǎng)睡不醒、沒(méi)有知覺(jué)，麻醉所致昏迷為昏迷三大病因之一。如何進(jìn)一步提高昏迷的促醒治愈率、從而降低死亡率以及改善覺(jué)醒水平和認(rèn)知功能是當(dāng)今面臨的重大課題，解決這一問(wèn)題將具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供奧拉西坦、左旋奧拉西坦在制藥領(lǐng)域中的用途，具體在于提供奧拉西坦、左旋奧拉西坦在制備預(yù)防或治療昏迷藥物中的應(yīng)用。

具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及左旋奧拉西坦作為制備預(yù)防或治療酒精中毒所致昏迷藥物中的應(yīng)用；作為制備預(yù)防或治療麻醉所致昏迷藥物中的應(yīng)用；作為制備預(yù)防或治療外傷所致昏迷藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及奧拉西坦作為制備預(yù)防或治療酒精中毒所致昏迷藥物中的應(yīng)用；作為制備預(yù)防或治療麻醉所致昏迷藥物中的應(yīng)用；作為制備預(yù)防或治療外傷所致昏迷藥物中的應(yīng)用。

奧拉西坦、左旋奧拉西坦在制備預(yù)防或治療昏迷藥物中的應(yīng)用，具體來(lái)說(shuō)可以制備成活性成分為奧拉西坦或左旋奧拉西坦的藥物組合物，劑型可以是注射劑如注射用粉劑，注射液等劑型；口服制劑，如片劑，滴丸劑，粉劑，顆粒劑，膠囊劑等；以上劑型均可以按照常規(guī)方法制得。

上述劑型優(yōu)選為口服膠囊劑、片劑或注射劑。

上述左旋奧拉西坦口服制劑的給藥劑量為5～30mg/kg/天，更優(yōu)選為10～20mg/kg/天，左旋奧拉西坦注射劑的給藥劑量為50～90mg/kg/次。上述奧拉西坦口服制劑的給藥劑量為10～60mg/kg/天，更優(yōu)先為20～40mg/kg/天，奧拉西坦注射劑的給藥劑量為100～180mg/kg/次。

最優(yōu)選地，左旋奧拉西坦或奧拉西坦在制備預(yù)防或治療昏迷藥物中的應(yīng)用，最好是采用純度是99.3％以上(光學(xué)純度)的左旋奧拉西坦作為活性成分，以重量百分?jǐn)?shù)計(jì)。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證本發(fā)明藥用效果，發(fā)明人進(jìn)行了以下試驗(yàn)。

(一)左旋奧拉西坦動(dòng)物體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)及絕對(duì)生物利用度研究

以和混旋體奧拉西坦的藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)比為前提的研究，確定Beagle犬的灌胃和靜注給藥劑量為50mg/kg。