[發(fā)明專利]一種噻吩乙胺的合成方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110375808.4
• 申請(qǐng)日: 2011-11-23
• 公開（公告）號(hào): CN102432590A
• 公開（公告）日: 2012-05-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄧冬生;吉保明;劉萍;劉珍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 洛陽(yáng)師范學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D333/20
• 分類號(hào): C07D333/20
• 代理公司: 鄭州聯(lián)科專利事務(wù)所(普通合伙) 41104
• 代理人: 田小伍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于精細(xì)化工醫(yī)藥中間體的合成領(lǐng)域，具體涉及一種噻吩乙胺的合成方法。

背景技術(shù)

噻吩乙胺是治療與血小板及血栓有關(guān)的心腦血管病藥物及消炎鎮(zhèn)痛藥物的重要中間體。由噻吩乙胺出發(fā)，可合成目前已經(jīng)臨床應(yīng)用的藥物有：鹽酸噻氯匹啶、氯吡格雷、頭孢噻吩鈉、頭孢西丁、噻吩洛酸等。這些藥物在臨床應(yīng)用中由于其療效明顯，深受醫(yī)生和患者的歡迎，用量十分巨大。可以預(yù)見，噻吩乙胺市場(chǎng)開發(fā)應(yīng)用前景將十分廣闊。

目前噻吩乙胺在制備有以下方法：

（1）文獻(xiàn)報(bào)道的硝基甲烷法：該法由噻吩和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)在三氯氧磷存在下發(fā)生Vilsmeier-Haauc反應(yīng)得到2-噻吩甲醛；再與硝基甲烷反應(yīng)制備2-?(2-硝基乙烯)噻吩，之后以乙硼烷為還原劑還原(2-硝基乙烯)噻吩為噻吩乙胺。但該方法的缺陷是使用價(jià)格昂貴的硼氫化鈉，且用量大，經(jīng)濟(jì)效益差；

（2）文獻(xiàn)報(bào)道的氯乙酸異丙酯法：該法是以DMF和噻吩在三氯氧磷存在下反應(yīng)得到2-噻吩甲醛，再與氯乙酸異丙酯發(fā)生Darzens縮合反應(yīng)得到2-噻吩乙醛，再與鹽酸經(jīng)胺反應(yīng)得到2-噻吩乙醛肟，用鈉還原得到噻吩乙胺。該方法的缺陷主要是氯乙酸異丙酯環(huán)境污染大，反應(yīng)操作條件苛刻。

（3）文獻(xiàn)報(bào)道的噻吩乙腈法：以噻吩為原料合成2-氯甲基噻吩，再與氰化鈉反應(yīng)得到2-噻吩乙睛，還原制備噻吩乙胺。該方法的缺陷是主要使用劇毒的氰化鈉，環(huán)境污染嚴(yán)重，還要使用價(jià)格昂貴的硼氫化鈉或者四氫鋁鋰，且用量大，經(jīng)濟(jì)效益差。

綜上所述，目前已工業(yè)化生產(chǎn)噻吩乙胺的方法，大都存在環(huán)境污染嚴(yán)重、經(jīng)濟(jì)效益差、反應(yīng)條件苛刻的缺陷。因此開發(fā)一種經(jīng)濟(jì)、環(huán)保的合成方法意義重大。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種環(huán)保、經(jīng)濟(jì)效益好的噻吩乙胺的合成方法。

本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

一種噻吩乙胺的合成方法，包含以下步驟：

（1）溴化反應(yīng)，即2-溴噻吩的制備：

將噻吩、氫溴酸和液溴按照摩爾比1:（1.2-1.6）:（0.9-1.1）比例投料，于8-12℃攪拌反應(yīng)4-5h，反應(yīng)結(jié)束后，分出有機(jī)層，蒸餾有機(jī)層得2-溴噻吩；

（2）格氏反應(yīng)，即2-噻吩溴化鎂的制備：

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2-溴噻吩、鎂屑和溶劑A按照w:w:v的比值為1:（1-1.4）:（190-220）依次投料，投料結(jié)束后，加入鎂屑質(zhì)量1/1000-3/1000的引發(fā)劑，于60-68℃攪拌反應(yīng)4-5h，反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾反應(yīng)液，得2-噻吩溴化鎂；

（3）環(huán)氧乙烷開環(huán)反應(yīng)，即2-噻吩乙醇的制備：

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2-噻吩溴化鎂、環(huán)氧乙烷和溶劑B按照w:w:v的比值為1:?(1-1.2）:（190-220）依次投料，于30-37℃攪拌反應(yīng)4-5h，反應(yīng)結(jié)束后加入溶劑C萃取，攪拌1-1.5h，靜止分層，分出有機(jī)層，蒸餾有機(jī)層得2-噻吩乙醇；

（4）氨化反應(yīng)，即噻吩乙胺的制備：

將2-噻吩乙醇、液氨、催化劑A和溶劑D按照w:w:w:v的比值為1:（1.6-2.2）:（0.03-0.06）:（190-210）依次投料，于58-65℃攪拌反應(yīng)8-10h，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，濾液加入溶劑E萃取，攪拌1-1.5h，加酸調(diào)整pH值至1-2，加入溶劑F萃取得有機(jī)層；再用堿中和水層至pH值13-14，加入溶劑F萃取得有機(jī)層；將兩次得到的有機(jī)層蒸餾提純，得2-噻吩乙胺。

所述步驟（2）中的溶劑A為無(wú)質(zhì)子溶劑，引發(fā)劑為單質(zhì)碘。

所述步驟（2）中的溶劑A為乙醚或四氫呋喃。

所述步驟（3）中的溶劑B為無(wú)質(zhì)子溶劑，溶劑C為質(zhì)子溶劑。

所述步驟（3）中的溶劑B為乙醚或四氫呋喃，溶劑C為水或NH₄Cl的水溶液。

所述步驟（4）中的溶劑D為極性溶劑，催化劑A為金屬，溶劑E為質(zhì)子溶劑，溶劑F為芳香溶劑。

所述步驟（4）中的溶劑D為甲醇或乙腈，催化劑A為Ni、Bi或Cs，溶劑E為水或NH₄Cl的水溶液，溶劑F為苯或甲苯。

本發(fā)明噻吩乙胺的合成方法的優(yōu)點(diǎn)：

1、合成過(guò)程中原料易得，儲(chǔ)存簡(jiǎn)單，反應(yīng)收率高、生產(chǎn)成本低；

2、工藝操作簡(jiǎn)單，無(wú)高溫高壓等苛刻工藝條件要求；

3、由于在反應(yīng)過(guò)程中轉(zhuǎn)化率高，減小了廢渣，廢氣的排放，生產(chǎn)對(duì)環(huán)境污染小，生產(chǎn)設(shè)備要求簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化生產(chǎn)；