[發明專利]取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物及制法

無效

• 申請號: 201110370424.3
• 申請日: 2011-11-21
• 公開（公告）號: CN102503934A
• 公開（公告）日: 2012-06-20
• 發明（設計）人: 鄭忠輝;孫太紅;卿澤文;張愛平
• 申請（專利權）人: 山東新華制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61P9/12
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

1.一種取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物，其特征在于取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物具有如下的結構：

其中的取代基R為：-2-Cl、-3-Cl、-2-Br、-3-Br、-2，3-二Cl、-2-Cl-5-NO₂或-4-Cl-3-NO₂基團。

2.一種權利要求1所述的取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物的制法，其特征在于制備步驟如下：

(1)雙乙烯酮與3-羥基丙腈按照摩爾比1∶0.8-2.0反應，反應溫度30-90℃，加入三乙胺，雙乙烯酮與三乙胺的摩爾比為1∶0.02-0.08，反應時間2-12小時，再加入氨水，雙乙烯酮與氨水的摩爾比為1∶0.8-2，反應溫度0-50℃，反應時間0.5-10小時，制備得到烯胺；

(2)取代苯甲醛與乙酰乙酸甲酯按照摩爾比1∶1.0-2.0反應，反應時間4-72h，結晶過濾后得到醛酯；

(3)烯胺和醛酯以1∶1.0-2.0的摩爾比反應，反應溫度40-100℃，反應時間4-72小時，即可得到環合產物；

(4)環合產物在烷類溶劑或醇類溶劑中，與1∶1.0-2.0的摩爾比的無機堿反應，反應溫度40-100℃，反應時間4-72小時，處理后即可得到含有不同取代基的地平酸母環；

(5)4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]-苯甲基溴與1∶0.5-2摩爾比的無機堿在50-90℃條件下回流反應4-10小時，得到4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]-苯甲醇；

(6)含有不同取代基的地平酸母環與1∶1-3摩爾比的鹵化劑，以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，在-4至20℃條件下進行鹵化反應，反應時間控制30-60分鐘，得到地平酸鹵化物；

(7)將1∶1-3摩爾比的地平酸鹵化物和4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]-苯甲醇，在-20-10℃條件下進行酯化反應，反應時間控制為2-20小時，得到含有保護基的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯，含有保護基的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯在醇類溶液中，加入1∶1-2摩爾比的無機堿，在20-70℃進行水解脫保護，反應8-24小時，即可得到取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物。

3.根據權利要求2所述的取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物的制法，其特征在于步驟(2)中取代苯甲醛與乙酰乙酸甲酯反應時加入3-5滴堿性催化劑，在烷類溶劑或芳烴類溶劑中，回流分水反應4-24小時，得到醛酯。

4.根據權利要求3所述的取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物的制法，其特征在于堿性催化劑為含N原子的吡啶、哌啶或三乙胺。

5.根據權利要求2所述的取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物的制法，其特征在于步驟(2)中取代苯甲醛與乙酰乙酸酯反應時，加入與苯甲醛摩爾比1∶0.5-1.0的濃酸進行催化，得到醛酯。

6.根據權利要求5所述的取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物的制法，其特征在于濃酸為硫酸或高氯酸。

7.根據權利要求3所述的取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物的制法，其特征在于步驟(3)中環合過程中使用有機溶劑共沸分水。

8.根據權利要求7所述的取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物的制法，其特征在于有機溶劑為正己烷、環己烷、苯、甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇。

9.根據權利要求2所述的取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物的制法，其特征在于無機堿為KOH、NaOH、Ba(OH)₂、Na₂CO₃、K₂CO₃或KHCO₃。

10.根據權利要求2所述的取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物的制法，其特征在于步驟(6)中的鹵化劑為亞硫酰氯、氯化磷或酰氯。