[發明專利]復方氨氯地平賴諾普利片的制備方法

有效

• 申請號: 201110364663.8
• 申請日: 2011-11-17
• 公開（公告）號: CN102423482A
• 公開（公告）日: 2012-04-25
• 發明（設計）人: 時文祥;葉靖;謝曉燕;相文杰;張自強
• 申請（專利權）人: 南京瑞爾醫藥有限公司
• 主分類號: A61K38/05
• 分類號: A61K38/05;A61K47/10;A61K9/20;A61P9/12;A61K31/4422
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技術領域

本發明涉及賴諾普利和苯磺酸氨氯地平兩種藥物組合復方片劑的制備方法，以叔丁醇溶液作為粘合劑采用濕法制粒制備，兩種藥物的含量均勻度良好，并且賴諾普利在制備過程保持穩定，其有關物質低。

背景技術

高血壓是一種發病率高，并發癥多和致殘率高的疾病，治療高血壓疾病的藥物有鈣拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、利尿降壓劑等多種。大多數患者需服用兩種以上的高血壓藥合并用藥方能達到較好的降壓并降低并發癥發病率。

苯磺酸氨氯地平為鈣拮抗劑類降壓藥，降壓作用確切，不良反應相對較少，是當前臨床療效最優的降壓藥物之一。賴諾普利為血管緊張素轉換酶抑制劑類降壓藥，其特點為在體內不經肝臟轉化即可產生藥理效應，作用出現遲，但維持時間長而平穩。由于其具有獨特的藥代動力學特性，在降低高血壓、急性心肌梗死、腎臟保護、肺纖維化、減少左心房容量、改善左心室功能等方面均有積極的效應。賴諾普利和苯磺酸氨氯地平聯合用藥，既可達到協同降壓作用，又可顯著降低心血管并發癥的發生。

CN?102008710A公開了一種含有左旋氨氯地平或左旋氨氯地平可藥用鹽、氫氯噻嗪、賴諾普利或其可藥用鹽為主要成分的復方制劑。

CN102058872A公開了一種含有賴諾普利和苯磺酸氨氯地平的藥物組合物及其制備方法。采用賴諾普利外加的方法，首先將苯磺酸氨氯地平與內加輔料用濕法制粒，再將烘干后的顆粒細粉篩出，將篩出的細粉與賴諾普利及外加輔料混勻后與顆粒混合壓片。將賴諾普利與氨氯地平制粒后細粉混合，再與顆粒混合，密度差異大流動性差，壓片時易引起片重差異大導致含量均勻度差，同時工藝繁瑣，賴諾普利反復混合易造成藥物損失，生產成本增加。

本發明采用叔丁醇溶液作為粘合劑濕法制粒壓片，解決了氨氯地平和賴諾普利復方組成制劑直接壓片含量均勻度差，粉塵大的問題，同時也解決了濕法制粒影響賴諾普利穩定的問題，采用叔丁醇溶液濕法制粒制備，既保證了含量均勻度。又避免了濕法制粒賴諾普利穩定性差的問題，本工藝簡單，可操作性強。

發明內容

本發明提供了一種含有苯磺酸氨氯地平和賴諾普利的復方片劑的制備方法，采用叔丁醇溶液作為粘合劑濕法制粒制備。

本發明采用叔丁醇溶液作為粘合劑濕法制粒壓片，解決了氨氯地平和賴諾普利復方片劑直接壓片含量均勻度差，粉塵能耗大等問題，同時也解決了濕法制粒影響賴諾普利穩定性的問題。

雖然粉末直接壓片作為一種新的技術得到很好的推廣和認可，但對于復方制劑的藥品，由于含有多種成分，含量均勻度差是一個很難解決的問題，由于不同性質的幾種藥物僅通過簡單物理混合難以達到藥物、輔料的混合均勻，不通過特殊的制劑手段輔助很難實現。

濕法制粒工藝是含量均勻度差的一個有效方法，但是對于一些不穩定的藥物在是法制粒工藝過程中經過制粒、干燥過程會影響其穩定性，尤其是對于本發明的賴諾普利而言，本發明人經過實驗發現，采用叔丁醇溶液制粒，能夠大幅提高賴諾普利的穩定性，本發明人并對叔丁醇溶液的溶劑的種類和用量進行優化。

叔丁醇可溶于大多數有機溶劑，如醇類，制劑中一般作為溶劑，也常用作藥物凍干的保護劑，本發明特異的發現采用叔丁醇溶液作為粘合劑來制備氨氯地平賴諾普利片，極大的提高賴諾普利的穩定性。

具體而言，本發明所述復方制劑的氨氯地平賴諾普利片，其中的氨氯地平為苯磺酸氨氯地平。

本發明所述的苯磺酸氨氯地平量為5～20mg，優選6～8mg，最優選劑量為6.93mg；本發明所述的賴諾普利的劑量為5～40mg，優選10～20mg，最優選劑量10.88mg。

本發明所述的叔丁醇溶液，選自叔丁醇的乙醇溶液、無水乙醇、丙酮、氯仿溶液，本發明所述的叔丁醇溶液優選乙醇溶液作為配制溶液。

本發明所述的叔丁醇溶液優選叔丁醇的無水乙醇溶液。

本發明采用的乙醇溶液是水和乙醇或無水乙醇混合溶液(v/v)，乙醇溶液中乙醇的比例優選30～100％，更優選75～100％的比例，最優選95～100％的比例(v/v)。

本發明所述的叔丁醇溶液，含叔丁醇的量可以是0.5％～20％(m/v)，優選的比例2％～15％(m/v)，最優選的比例為5～8％(m/v)。

在本發明中使用的叔丁醇溶液，還含有其他輔料，這些輔料選自聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素中一種、兩種或三者組合的溶液。

所述的聚維酮，優選為聚維酮K30，用量為0.5～30％(g/ml)，優選2.5～10％(m/v)，更優選5～8％(m/v)。