[發(fā)明專(zhuān)利]表沒(méi)食子酸兒茶素沒(méi)食子酸酯的應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110355431.6
• 申請(qǐng)日: 2011-11-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102370634A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-03-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 盛軍;郝淑美;王宣軍;宋爽;王涵;于海雙;李春磊;李冬青;王騰飛;黃業(yè)偉;方崇業(yè);師思;嚴(yán)亮;向澤敏;杜曉翠;陸洋
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 云南農(nóng)業(yè)大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/353
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/353;A61P35/00;A23L1/30
• 代理公司: 昆明協(xié)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 53108
• 代理人: 旃習(xí)涵

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及表沒(méi)食子酸兒茶素沒(méi)食子酸酯的用途，尤其涉及在制藥領(lǐng)域中的用途。

背景技術(shù)

茶葉是世界上最受歡迎的飲料之一，具有抗氧化、抗衰老、抗菌抗病毒、抗腫瘤、降低某些疾病發(fā)病率等多種功效，尤其是近年來(lái)的研究表明，飲茶在降血糖、降血脂、防治腫瘤和艾滋病等方面有確切的功效，使茶葉的保健功能引起了人們的廣泛關(guān)注。但其具體的作用機(jī)制一直被認(rèn)為很復(fù)雜而并不清晰，作用靶點(diǎn)一直不明確，限制了茶在保健、藥物開(kāi)發(fā)上的應(yīng)用。

茶葉的成分很復(fù)雜，茶葉中已分離鑒定的化合物有500余種，其中有機(jī)化合物有450余種，無(wú)機(jī)物營(yíng)養(yǎng)素也有幾十種。茶葉的水提取物中，兒茶素占25％～40％，表沒(méi)食子酸兒茶素沒(méi)食子酸酯(*其縮寫(xiě)詞為EGCG，為便于表述，以下采用縮寫(xiě))占兒茶素的60％。EGCG被認(rèn)為是茶葉鮮葉和綠茶中的主要活性成份。

國(guó)內(nèi)外對(duì)茶葉功效的研究也集中對(duì)EGCG的研究上。經(jīng)過(guò)多年研究，人們發(fā)現(xiàn)EGCG對(duì)細(xì)胞、動(dòng)物具有明顯的生物效應(yīng)，尤其是對(duì)腫瘤細(xì)胞和荷瘤小鼠具有明確的抗腫瘤效應(yīng)。人們也試圖闡明EGCG引發(fā)生物學(xué)效應(yīng)的分子機(jī)制，闡述了EGCG引起的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞如akt、MAPK、AMPK等變化和機(jī)體的動(dòng)態(tài)變化，日本學(xué)者于2003年發(fā)現(xiàn)EGCG可以與細(xì)胞表面分子量為67千道兒頓的非整合素受體(67LR)特異性結(jié)合介導(dǎo)一些細(xì)胞生理生化反應(yīng)。但67LR自身與細(xì)胞內(nèi)的生化聯(lián)系尚未闡明，使它介導(dǎo)的EGCG的生理生化反應(yīng)不能與機(jī)體的生物學(xué)反應(yīng)直接聯(lián)系，因而限制了EGCG在藥物開(kāi)發(fā)上的應(yīng)用。

NOTCH是一類(lèi)定位在細(xì)胞膜上的跨膜受體，廣泛存在于所有已知?jiǎng)游锛?xì)胞中。NOTCH介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間的局部信號(hào)傳遞及相應(yīng)的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。現(xiàn)在認(rèn)為NOTCH是細(xì)胞間短距離相互作用的主要機(jī)制。NOTCH基因最早發(fā)現(xiàn)于果蠅，部分功能缺失導(dǎo)致翅緣缺刻。NOTCH信號(hào)通路是進(jìn)化中高度保守的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其調(diào)控細(xì)胞增殖、分化和凋亡的功能涉及幾乎所有組織和器官。NOTCH對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)的分化和形成具有重要作用。NOTCH在幾乎所有人類(lèi)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腫瘤組織和細(xì)胞中表達(dá)異常，多數(shù)情況下腫瘤組織的NOTCH異常活化，人類(lèi)的急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞更是NOTCH信號(hào)依賴(lài)性的，單純抑制NOTCH信號(hào)就可以使該類(lèi)白血病細(xì)胞凋亡，進(jìn)而治愈該型白血病。NOTCH抑制劑已經(jīng)用于該型白血病的臨床治療。腦膠質(zhì)瘤對(duì)NOTCH信號(hào)的抑制也極為敏感。

迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)天然的NOTCH抑制劑。但由于NOTCH信號(hào)對(duì)于機(jī)體的生長(zhǎng)極為重要，人工開(kāi)發(fā)的NOTCH信號(hào)傳遞抑制劑對(duì)于腸道等細(xì)胞更新較快的器官具有很強(qiáng)的毒性，限制了它們的臨床應(yīng)用。人類(lèi)共有四種NOTCH蛋白，分別成為NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4。人類(lèi)NOTCH有5種專(zhuān)一配體，分別是JAG1、JAG2、Dll1、Dll3和Dll4。不同細(xì)胞上NOTCH受體和配體的結(jié)合能夠?qū)е翹OTCH的活化。同一細(xì)胞上配體和NOTCH的結(jié)合則抑制NOTCH的活化。活化的NOTCH在細(xì)胞核內(nèi)調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，是決定細(xì)胞命運(yùn)的重要因素。NOTCH特別在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過(guò)程中起著重要的作用。NOTCH可以改變細(xì)胞對(duì)外界信號(hào)發(fā)生反應(yīng)的方式和后果。幾乎所有腫瘤細(xì)胞的NOTCH表達(dá)都發(fā)生了變化，它們對(duì)NOTCH的反應(yīng)機(jī)制也可能有顯著的改變。特別是一些淋巴瘤病人體內(nèi)的瘤細(xì)胞，其N(xiāo)OTCH高度表達(dá)且活化，僅僅抑制NOTCH的活化就可以使細(xì)胞進(jìn)入凋亡進(jìn)程，使瘤細(xì)胞死亡。NOTCH以分子量為300KD的前體形式合成，NOTCH蛋白翻譯結(jié)束后被運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞內(nèi)的高爾基體內(nèi)進(jìn)行處理，在高爾基體內(nèi)NOTCH被一種稱(chēng)為furin的蛋白酶切割，形成胞外段(約180kd)和膜結(jié)合區(qū)域(即所謂的NTM，約80-120kd)，它們形成一種穩(wěn)定結(jié)合的異源二聚體，經(jīng)過(guò)一系列的修飾后運(yùn)送到細(xì)胞膜上，成為成熟的NOTCH。成熟的NOTCH與其配體結(jié)合后傳遞調(diào)控細(xì)胞的信號(hào)。NOTCH信號(hào)途徑的抑制劑——γ分泌酶抑制劑已經(jīng)應(yīng)用于臨床治療急性T細(xì)胞淋巴瘤(TALL)。

Nature?Medicine?2009年發(fā)表了人工合成的NOTCH抑制劑，對(duì)小鼠白血病模型上的白血病有良好的抑制效果。NOTCH的作用不僅僅在于腫瘤的治療上，由于它參與生命的各個(gè)進(jìn)程，它在生命過(guò)程的許多方面都有著重要的作用。NOTCH的抑制劑和/或調(diào)理劑在人類(lèi)疾病中的治療和預(yù)防中可以起到更多的作用。

發(fā)明內(nèi)容