[發(fā)明專利]一種穿越人體粘液屏障的靶向給藥脂質(zhì)體

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110344228.9
• 申請(qǐng)日: 2011-11-04
• 公開（公告）號(hào): CN102379850A
• 公開（公告）日: 2012-03-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉紅星;張揚(yáng);苗博龍;趙焰平;肖萱;劉玉靜;周麗瑩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京泰德制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/127
• 分類號(hào): A61K9/127;A61K47/34;A61K47/48;A61K31/355;A61P35/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種包載有化學(xué)藥物、基因及蛋白類藥物、能夠穿越人體粘液屏障（尤其適用于肺、眼部）的靶向給藥脂質(zhì)體制劑。

背景技術(shù)

眾所周知，人體中存在多個(gè)暴露在外環(huán)境或經(jīng)常與外環(huán)境接觸的器官，比如肺、眼、呼吸道、腸道、女性陰道等，這些器官的表皮組織上層均包覆著具有保護(hù)作用的粘液層。這些粘液層從微觀角度上觀察具有致密的微孔結(jié)構(gòu)，從宏觀角度上觀察呈現(xiàn)高度的黏性。此外，這些粘液層的代謝更新速率較快，根據(jù)各器官部位的不同，粘液層的代謝清除時(shí)間為數(shù)十秒至數(shù)十分鐘不等。因此這些粘液層可以首先通過(guò)粘著或立體位阻作用有效地阻止外來(lái)異物、尤其是外來(lái)微小粒子（包括細(xì)菌、病毒等病原體）的侵入，其次通過(guò)代謝清除機(jī)制將粘著了外來(lái)異物的粘液排除出體外，從而保持這些器官內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定及健康狀態(tài)。

當(dāng)這些器官產(chǎn)生疾病并需要給藥治療時(shí)，臨床上通常將外用局部用藥作為首選治療方式。這是由于在理想狀態(tài)下該給藥方式：（1）靶點(diǎn)更為明確，病灶部位的藥物濃度更高，具備更高的療效，同時(shí)不會(huì)引發(fā)全身性的毒副作用；（2）給藥方式更為直接、方便，患者的耐受性顯著提高。但令人感到遺憾的是，現(xiàn)有傳統(tǒng)的局部給藥方式的治療效果并未達(dá)到預(yù)期。這是由于當(dāng)治療性藥物給藥后，藥物會(huì)被這些器官表面包覆的保護(hù)性粘液層識(shí)別并將其視為外來(lái)異物而被阻止并快速地清除出體外，從而極大地降低了藥物的治療效果，廣大的藥學(xué)研究人員也將這些粘液層視為外用局部給藥的粘液屏障。因此，一種可以穿越人體粘液屏障的新型外用局部給藥制劑是目前臨床上迫切需要的。

隨著藥劑學(xué)、藥理學(xué)、生物學(xué)及材料科學(xué)的高速發(fā)展，科研人員開發(fā)出了一系列具有特殊理化及生理學(xué)性質(zhì)的新型藥物載體，例如納米粒、微球、脂質(zhì)體、膠束等。其中，脂質(zhì)體除了具備這些新型載體共有的特點(diǎn)，還由于其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)而受到越來(lái)越多的關(guān)注：（1）特殊的結(jié)構(gòu)，含有親水內(nèi)核及磷脂雙層膜，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)于不同溶解性質(zhì)（水溶性及脂溶性）藥物的包載；（2）制備工藝更為簡(jiǎn)單，原輔料的來(lái)源廣泛，成本更為低廉，更適于開發(fā)成商業(yè)化產(chǎn)品。目前，世界范圍內(nèi)已上市近20個(gè)基于脂質(zhì)體的新型藥物制劑，其中多為注射劑型，少部分為口服劑型。這些產(chǎn)品一經(jīng)上市便取得了令人矚目的療效及銷售業(yè)績(jī)。可以說(shuō)，脂質(zhì)體劑型正日益成為一種新興的藥物載體，且發(fā)展前景一片光明。但是，目前還沒(méi)有關(guān)于局部給藥脂質(zhì)體制劑特別是對(duì)粘液組織給與脂質(zhì)體制劑的任何文獻(xiàn)報(bào)道。

為了克服人體粘液屏障對(duì)微小粒子的排斥、位阻作用，對(duì)具有病變的粘液組織器官提高藥物的治療療效，本發(fā)明人經(jīng)過(guò)潛心研究發(fā)現(xiàn)，將親水性的聚乙二醇嵌段共聚物包覆于載藥脂質(zhì)體粒子后，該脂質(zhì)體粒子的穿越人體粘液屏障（主要為肺及眼部粘液）的比例及速率顯著提高提高數(shù)百倍，通過(guò)本發(fā)明的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)：由于聚乙二醇-維生素E琥珀酸酯結(jié)構(gòu)中的維生素E琥珀酸酯鏈段可以通過(guò)氧化應(yīng)激機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，這樣其可以與脂質(zhì)體內(nèi)包載的藥物一同對(duì)于腫瘤細(xì)胞起到聯(lián)合殺傷的作用，因此該類脂質(zhì)體有潛力成為一種尤其適用于癌癥的新型多功能藥物載體。此外，通過(guò)聚乙二醇-維生素E琥珀酸酯包覆，在載藥脂質(zhì)體制備過(guò)程中能夠提高藥物的包載效率。

本發(fā)明提供了一種新型的可以穿越人體粘液屏障的靶向給藥脂質(zhì)體制劑。在脂質(zhì)體制劑的脂膜表面包覆親水性的聚乙二醇嵌段共聚物，我們可將藥物包載于該粒子中，使得載藥粒子快速穿透粘液層，直達(dá)病灶部位的上皮組織，在局部保持更高的藥物濃度，實(shí)現(xiàn)靶向給藥目的，提高藥效。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于解決人體粘液屏障對(duì)藥物的排斥、難于到達(dá)病灶部位的缺陷，克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題。具體而言，本發(fā)明旨在提供一種新型的包載有化學(xué)藥物、基因及蛋白類藥物的，能夠穿越人體粘液屏障（尤其適用于眼、肺部）的靶向給藥脂質(zhì)體制劑。本發(fā)明通過(guò)將聚乙二醇-維生素E琥珀酸酯包覆于脂質(zhì)體表面，可以顯著提高載藥脂質(zhì)體穿透人體粘液屏障的能力，增強(qiáng)載藥脂質(zhì)體在人眼、肺等表層覆蓋有粘液的靶向部位的滯留性，進(jìn)而通過(guò)載藥脂質(zhì)體將治療性藥物高效地遞送到靶器官上皮組織，實(shí)現(xiàn)理想的治療效果。

本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：一種穿越人體粘液屏障的靶向給藥脂質(zhì)體制劑，其處方中含有治療性物質(zhì)、磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油、甾醇類、油酸或油酸鈉、親水性的聚乙二醇嵌段共聚物。

其中，親水性的聚乙二醇嵌段共聚物為聚乙二醇1000-維生素E琥珀酸酯或聚乙二醇2000-維生素E琥珀酸酯或聚乙二醇3000-維生素E琥珀酸酯，包覆在脂質(zhì)體制劑的表面。