[發明專利]一類N-卞基苯胺衍生物及其用途

無效

• 申請號: 201110343293.X
• 申請日: 2011-11-03
• 公開（公告）號: CN102516107A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發明（設計）人: 朱東亞;李飛;羅春霞;許貫虹;馬騰;周海輝;王風亮;孫偉翔;江君;王元璐;楚艷艷;周舟
• 申請（專利權）人: 南京醫科大學
• 主分類號: C07C229/64
• 分類號: C07C229/64;C07C233/54;C07C227/18;C07C231/02;A61K31/245;A61K31/196;A61P9/10;A61P29/00;A61P25/00;A61P25/28
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 李紀昌

技術領域

本發明屬于制藥領域，提供一類N-卞基苯胺衍生物及其藥物用途。

背景技術

腦梗塞(缺血性腦卒中)具有高死亡率、高致殘率、高復發率等特點，嚴重危害人類健康。由于腦組織結構精細復雜，對缺血缺氧損傷特別敏感且脆弱，迄今臨床上少見療效確切的治療藥物。研究顯示：腦缺血條件下，興奮性氨基酸(如谷氨酸)過度釋放，引起N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDAR)過度激活，通過NMDAR-PSD-95-nNOS的途徑病理性釋放一氧化氮(NO)(Science，1999，284，1845-1848)。NO本身具有較強的氧化性，釋放過多或清除功能不足時，會直接損傷周圍細胞表面脂質和內部結構。另一方面，腦缺血再灌注過程中生成了大量的氧陰離子自由基(O₂^-.)，和NO反應生成超氧陰離子自由基(ONOO^-.)，后者作為穩定的強氧化物，將對細胞造成更為嚴重的損傷(Cell.Mol.Life?Sci.，2004，61，657-668)(Figure?1)。因此，NMDAR介導的nNOS激活是神經元興奮性毒性發生的關鍵事件，圍繞這兩個靶分子開發了許多藥物，由于NMDAR和nNOS均具有非常重要的生理功能，對它們的直接干預往往導致嚴重的副作用(Curr.Opin.Pharmacol.，2006，6，53-60.)。如果不直接干預NMDAR或nNOS，僅僅阻斷NMDAR與PSD-95或者nNOS與PSD-95的偶聯，可以在不影響NMDAR和nNOS生理功能的前提下抑制腦缺血后NO的病理性釋放，可能獲得沒有明顯副作用的安全有效的抗腦卒治療藥物，而nNOS與PSD-95的偶聯處在整個信號通路的下游，是更為理想藥物作用靶點(Neuropharmacology，2003，45，738-754)。

nNOS-PSD-95解偶聯劑卞基苯胺衍生物4-N-(2-羥基-3，5-二氯卞基)氨基水楊酸(ZL006)，能夠在不影響NMDAR、nNOS生理功能的前提下，減少NMDAR介導的NO的病理性釋放，對谷氨酸刺激下的神經細胞損傷顯示出明顯的神經保護作用，改善中腦動脈閉塞(MCAO)再灌注動物神經缺陷癥狀、縮小梗死容積(Nature?Medicine?2010，16，1439-1443)。ZL006避免了直接干預NMDAR、nNOS可能引起的學習記憶障礙、行為異常等副作用，具有更好的安全性，對于腦缺血損傷相關疾病的治療具有重要意義(Nature.Rev.Neur.，2011，7，61.)。疼痛一直是一個令人困擾的問題。NO是疼痛感受的一個重要因素。NO參與了中樞痛覺感受過程。nNOS-PSD-95解偶聯劑2-[(1H-苯并三氮唑-5-胺基)甲基]-4，6-二氯苯酚(IC87201)，在嚙齒動物疼痛模型顯示其具有顯著的抑制機械痛敏和熱痛敏作用，可能發展成為具有全新作用機制的鎮痛藥物(Brit.J.Pharmacol.，2009，158，494-506)。

ZL006分子中存在一個親水端、一個疏水端，本發明人對ZL006進行結構修飾發現，ZL006分子中的親水端與疏水端連接基團的適當修飾，仍然可以保持其抗腦卒中作用。

nNOS-PSD-95解偶聯劑的作用靶點在中樞神經系統，該類藥物需要具有較好的中樞神經系統分布。ZL006等nNOS-PSD-95解偶聯劑具有較高的親水性，不利于口服吸收以及中樞神經系統分布。2-莰醇(冰片)可通過提高血管壁通透性，開放血腦脊液屏障及血腦屏障，使藥物更容易進入治療部位，同時，2-莰醇本身具有一定的神經保護作用(Neuroscience?2011，176，408-419)。本發明人研究發現，將ZL006分子與2-莰醇以恰當的方式形成的酯，具有良好的腦缺血保護作用以及鎮痛作用。

發明內容

解決的技術問題：本發明提供一類N-卞基苯胺衍生物，該類藥物具有腦缺血保護作用以及鎮痛作用，可用于制備治療腦卒中、疼痛以及老年癡呆等神經退行性疾病的藥物。

技術方案：一類N-卞基苯胺衍生物，結構符合通式(I)

其中R₁為-H、-OH或-OCOR₈；

R₂～R₅為-H、-F、-Cl、-Br或-CF₃；