[發明專利]鹽酸頭孢替安酯的制備方法

無效

• 申請號: 201110340506.3
• 申請日: 2011-11-01
• 公開（公告）號: CN102424687A
• 公開（公告）日: 2012-04-25
• 發明（設計）人: 張慶華
• 申請（專利權）人: 湖南方盛制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/04;C07D501/12
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 吳貴明

1.一種鹽酸頭孢替安酯的制備方法，包括鹽酸頭孢替安與1-碘乙基環己基碳酸酯發生酯化反應，制得頭孢替安酯粗品，所述頭孢替安酯粗品經提純后，成鹽酸鹽得到鹽酸頭孢替安酯，其特征在于，在所述酯化反應中加入碳酸鉀；所述鹽酸頭孢替安∶碳酸鉀∶1-碘乙基環己基碳酸酯的反應摩爾比為1∶2.2～2.5∶2.5～3。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述酯化反應包括以下步驟：

1)在0～-2℃下混合N，N-二甲基甲酰胺和所述鹽酸頭孢替安，降低溫度至-5℃時加入所述碳酸鉀并攪拌2～2.5h；

2)加入溫度為-5～-6℃的所述1-碘乙基環己基碳酸酯，在溫度為-6～-4℃下進行所述酯化反應8～10分鐘，制得所述頭孢替安酯粗品。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述提純步驟包括：

1)將所述頭孢替安酯粗品加入氯化鈉和乙酸乙酯的混合溶液中，萃取得到第一乙酸乙酯層和水相；

2)將所述水相加入乙酸乙酯中，萃取得到第二乙酸乙酯層，合并第一、第二乙酸乙酯層并用氯化鈉洗滌四次；

3)經過干燥、除去干燥劑、減壓蒸干乙酸乙酯步驟后得到粘稠液體，將所述粘稠液體溶于乙醚中進行第一次重結晶得到粉末固體；

4)再次將所述粉末固體溶于二氯甲烷中并用乙醚的鹽酸溶液滴定成鹽酸鹽，得到黃色粉末；

5)將所述黃色粉末重精制后得到所述鹽酸頭孢替安酯。

4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，在所述步驟4)中，所述第一次重結晶得到的頭孢替安酯黃色粉末的質量與二氯甲烷的體積比為1∶10～13，結晶溫度為0～-5℃。

5.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，所述重精制步驟包括：

A)首先將所述黃色粉末溶于第一溶劑，之后加入結晶劑進行重結晶；

B)將所述步驟A)制得的鹽酸頭孢替安酯在無水碳酸鉀的N，N-二甲基甲酰胺溶液中脫酸后，用乙酸乙酯和氯化鈉溶液萃取，得到乙酸乙酯層，用飽和氯化鈉溶液洗滌所得乙酸乙酯層，之后干燥，減壓蒸干溶劑，得到頭孢替安酯；

C)用有機溶劑溶解所述頭孢替安酯后滴加氯化氫的乙醚溶液成鹽，得到所述鹽酸頭孢替安酯，其中，

所述第一溶劑為甲醇、95％乙醇、無水乙醇或N，N-二甲基甲酰胺中的任一種。

6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，所述黃色粉末的質量與第一溶劑的體積比為1∶3～5；所述結晶溶劑為異丙醇或乙腈，所述第一溶劑劑與結晶劑的體積比為1∶5～6，結晶時溫度為20～25℃，結晶時間為15～30分鐘。

7.根據權利要求3～6中任一項所述的方法，其特征在于，所述干燥步驟使用的固體干燥劑為無水硫酸鈉、無水硫酸鎂或無水硫酸鈣的任意一種。