[發(fā)明專利]POSS/聚乳酸與聚N-異丙基丙烯酰胺星型嵌段共聚物的制備

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110335384.9
• 申請日: 2011-10-28
• 公開（公告）號: CN103087277A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 倪才華;王艷;張麗萍
• 申請（專利權(quán)）人: 江南大學(xué)
• 主分類號: C08F293/00
• 分類號: C08F293/00;C08G63/91;C08G63/695;C08G63/08;A61K47/34;A61K31/192;A61K9/10
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技術(shù)領(lǐng)域

一種無機/高分子星型嵌段共聚物的制備，涉及了用一種無機納米粒子為中心分子，分步進行丙交酯和N-異丙基丙烯酰胺的活性聚合，得到一種核殼結(jié)構(gòu)的星型嵌段共聚物，屬于功能材料技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

近年來，人們對于高聚物納米材料用做藥物載體這一技術(shù)給予高度關(guān)注，希望這一技術(shù)能夠為治療人類的某些重大疾病如癌癥、心血管疾病、傳染病和神經(jīng)病等帶來新的突破.制備和研究結(jié)構(gòu)新穎、性能優(yōu)異的納米膠束，將其用做藥物控制釋放的載體，這對于開發(fā)新穎醫(yī)用材料，提高人類健康水平具有及其重要的意義。作為藥物控釋載體的納米材料一般是具有核-殼結(jié)構(gòu)的聚合物膠束，內(nèi)層核由疏水性高聚物組成，以便疏水性藥物在其中有較高的負(fù)載量；外層是親水性高聚物，有利于膠束在水相的穩(wěn)定以及對生物組織的親合靶向作用。

目前報道的納米膠束，多數(shù)是由嵌段的線性共聚物，或接枝共聚物在水中自組裝形成的，聚合物分子之間靠疏水鏈段的相互作用聚集在一起，因此這樣的納米膠束作為藥物控釋載體是不夠穩(wěn)定。當(dāng)膠束濃度在血液中稀釋到臨界膠束濃度以下，或者當(dāng)膠束與血液中的成分如血清蛋白和細(xì)胞作用時，膠束會解離，引起藥物泄漏和突釋，從而失去了原有的作用，甚至產(chǎn)生毒性反應(yīng)。同時膠束結(jié)構(gòu)不十分規(guī)整，形態(tài)多變，尺寸不均勻，以及力學(xué)強度不夠等都造成其不穩(wěn)定，影響載藥和釋藥效果。

星型嵌段雙親共聚物納米微粒用做藥物載體可以有效地避免線性共聚物納米膠束不穩(wěn)定的缺陷。在星型共聚物中，所有疏水和親水性鏈段通過核聯(lián)系在一起，形成單分子膠束，其穩(wěn)定性不受溶液稀釋、pH、溫度、電介質(zhì)等因素的影響。此類單分子在水中可以通過分子內(nèi)鏈段的相互作用形成具有疏水一親水核殼結(jié)構(gòu)的納米粒子。另外，與線性共聚物膠束相比，星型聚合物膠束對于疏水藥物將有更高的包封率，因為外殼層親水鏈段的支撐排斥作用，使得疏水的核鏈段不易塌陷，顯得更加疏松，因而對藥物的包封率會更高。

籠型八聚硅倍半氧烷(簡稱POSS)是一類由Si-O為內(nèi)部骨架，外部連接有機基團的納米級三維結(jié)構(gòu)體系，直徑為1～3nm。本發(fā)明中選擇POSS為核，首先是因為它的生物相溶性好，對人體完全無毒；其次它的結(jié)構(gòu)高度對稱，八條臂均勻地指向外部，所合成的星型聚合物比三條或四條臂型的結(jié)構(gòu)更加規(guī)整；三是穩(wěn)定性好，這對于維持納米膠束所需的強度和形狀十分有助。另外它的尺寸小，排泄容易，對環(huán)境無害。籠型八聚(γ-氨丙基)硅倍半氧烷是POSS家族中最普通的一種，通過氨基可進行下一步化學(xué)反應(yīng)，合成尺寸可調(diào)節(jié)的內(nèi)核。聚乳酸是眾所周知的生物降解材料，適用于人體。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明選擇籠型八聚-氨丙基硅倍半氧烷(POSS-NH₂)為起始物分子，然后在辛酸亞錫的催化下，通過POSS-NH₂中表面氨基的引發(fā)作用，使含多氨基的POSS引發(fā)D，L-丙交酯的活性開環(huán)聚合，得到結(jié)構(gòu)規(guī)整性的星形聚合物POSS-PLA。通過控制POSS-NH₂與丙交酯的投料比，使得星型聚乳酸的尺寸得以調(diào)節(jié)。

接著將上述星形聚合物的末端羥基轉(zhuǎn)變成能引發(fā)原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(ATRP)的大分子引發(fā)劑，進行N-異丙基丙烯酰胺(NIPAAm)的原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(ATRP)反應(yīng)，合成了一種以POSS為中心、聚乳酸為核、聚N-異丙基丙烯酰胺為殼的星型嵌段共聚物。將該星形嵌段共聚物溶解于DMF后，再滴入水中制備成納米膠束，通過掃描電鏡對膠束形態(tài)和大小進行觀察，用動態(tài)激光光散射確定納米膠束的粒徑及其分布，確證其膠束直徑為200nm左右。

納米膠束具有負(fù)載藥物(布洛芬)和溫度控制釋放功能。

本發(fā)明的技術(shù)方案：

1.從γ一氨丙基-三甲氧基硅烷出發(fā)，通過在堿催化下，水解縮合得到籠型八聚(γ-氨丙基)硅倍半氧烷(POSS-NH₂)。

2.以上述得到的POSS-NH₂為起始物分子，在辛酸亞錫的催化下，通過POSS-NH₂中表面氨基引發(fā)D，L-丙交酯的活性開環(huán)聚合，得到尺寸可控的星型聚乳酸。通過控制POSS-NH₂與丙交酯的投料比，使得星型聚乳酸的尺寸得以調(diào)節(jié)。

3.將上述星形聚乳酸與溴代異丁酰溴反應(yīng)，使末端羥基轉(zhuǎn)變成能引發(fā)(ATRP)聚合的大分子引發(fā)劑。