[發明專利]一種瑞舒伐他汀-右旋糖酐酯的制備方法

有效

• 申請號: 201110329343.9
• 申請日: 2011-10-26
• 公開（公告）號: CN102516404A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發明（設計）人: 吳華悅;高文霞;劉妙昌;陳久喜;周超宇;盧廣敏
• 申請（專利權）人: 溫州大學
• 主分類號: C08B37/02
• 分類號: C08B37/02;A61K47/48;A61K31/505;A61P3/06
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王兵

(一)技術領域

本發明涉及一種瑞舒伐他汀-右旋糖酐酯的制備方法。

(二)背景技術

瑞蘇伐他汀，英文名稱為Rosuvastatin，其化學名為：雙-[E-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽(2∶1)。

瑞舒伐他汀是2003年8月在美國經食品與藥物管理局(FDA)批準上市，成為第7個上市的他汀類藥物。主要是抑制HMG-CoA還原酶，降低膽固醇的生物合成。HMG-CoA還原酶抑制劑可促進機體清除低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。此外，HMG-CoA還原酶抑制劑還通過抑制膽固醇的合成，干擾脂蛋白的生成，從而降低了血漿LDL-C的水平，還能升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的水平。因此瑞舒伐他汀是新一代降血脂藥物，具有強大的降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇能力，并能很好地降總甘油三酯，還能較好地升高高密度脂蛋白膽固醇，并有利于冠心病的預防。該藥物的劑型有普通片劑、膠囊劑等劑型，但是在這些劑型中，瑞舒伐他汀因為其水溶性差，口服后吸收緩慢，生物利用度較低，因而起效也較為緩慢。本發明的目的是提供一種水溶性增加、生物利用度提高的瑞舒伐他汀-右旋糖酐酯的制備方法。

(三)發明內容

本發明提供一種制備瑞舒伐他汀-右旋糖酐酯的技術，本發明采用的技術方案是：

一種瑞舒伐他汀-右旋糖酐酯的制備方法，所述方法為：如式(II)所示的右旋糖酐和式(I)所示的瑞蘇伐他汀鈣，在有機溶劑和酰化試劑存在下，控制反應溫度在20～80℃，反應結束，反應液用異丙醇析出，過濾后濾餅用無水乙醇洗滌后烘干，即得如式(III)所示的右旋糖酐-瑞蘇伐他汀酯；所述有機溶劑為二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺；所述的酰化試劑為羰基二咪唑、1，3-二環己基碳二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺；所述的瑞舒伐他汀、酰化試劑和右旋糖酐的物質的量比為1.0∶1.0～2.5∶0.5～2.5。

本發明推薦所述瑞舒伐他汀-右旋糖酐酯的方法按如下步驟進行：稱取如式(II)所示的右旋糖酐，加入有機溶劑，攪拌溶解，再加入酰化試劑和如式(I)所示的瑞蘇伐他汀鈣，控制反應溫度在20～80℃，攪拌反應，反應結束，所得反應液用異丙醇析出，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌2～3次，烘干，即得如式(III)所示的右旋糖酐-瑞蘇伐他汀酯。

進一步，本發明所述的有機溶劑的用量為10-50mL/mmol瑞舒伐他汀。

本發明優選的反應溫度為40～60℃。

本發明優選的反應時間為4～36h，更優選是10～24h。

具體的，本發明所述瑞舒伐他汀-右旋糖酐酯的制備方法，其特征在于所述的方法按如下步驟進行：稱取如式(II)所示的右旋糖酐，加入有機溶劑，攪拌溶解，再加入酰化試劑N，N`-或和如式(I)所示的瑞蘇伐他汀鈣，控制反應溫度在40～60℃，攪拌反應10～24h，所得反應液用異丙醇析出，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌2～3次，烘干，即得如式(III)所示的右旋糖酐-瑞蘇伐他汀酯，所述的瑞舒伐他汀、酰化試劑和右旋糖酐的物質的量比為1.0∶1.0～2.5∶0.5～2.5，所述的有機溶劑的用量為10～50mL/mmol瑞舒伐他汀，所述的有機溶劑為二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺，所述的酰化試劑為N，N`-羰基二咪唑、1，3-二環己基碳二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺。

本發明的有益效果體現在：通過將瑞舒伐他汀接枝至右旋糖酐分子上，提供了一種水溶性增加、生物利用度提高的瑞舒伐他汀-右旋糖酐酯衍生物。

(四)附圖說明

圖1是實施例1右旋糖酐IR圖譜。

圖2是實施例1制得的瑞舒伐他汀的IR圖譜。

圖3是實施例1制得的瑞舒伐他汀-右旋糖酐酯的IR圖譜。

圖4是實施例1制得的瑞舒伐他汀-右旋糖酐酯¹H-NMR。

圖5是實施例1制得的瑞舒伐他汀-右旋糖酐酯¹³C-NMR。

(五)具體實施方式

以下以具體實施例來說明本發明的技術方案，但本發明的保護范圍不限于此：

實施例1