[發(fā)明專利]阿利吉侖和氨氯地平/左旋氨氯地平的口服固體制劑的制備新工藝

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110327010.2
• 申請日: 2011-10-25
• 公開（公告）號: CN103070863A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李建勛;陳蘊(yùn);張發(fā)亮;黃福生;葉乾堂;于振艷;臧孝廉;康建黨;劉浩;梁建華;李進(jìn)進(jìn);韓宏濤;苗向陽
• 申請（專利權(quán)）人: 河南省健康偉業(yè)生物醫(yī)藥研究股份有限公司;張發(fā)亮
• 主分類號: A61K31/4422
• 分類號: A61K31/4422;A61K31/165;A61K9/28;A61K9/48;A61P9/12;A61P9/04
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及固體口服劑型的制備新工藝，該固體口服劑型包含在適合載體介質(zhì)中的口服活性腎素抑制劑(阿利吉侖)或其可藥用鹽以及鈣通道阻斷劑(CCB)氨氯地平(Amlodipine)/左旋氨氯地平或其可藥用鹽作為活性成分。特別的是，本發(fā)明提供了蓋侖制劑，該蓋侖制劑包含半一富馬酸鹽阿利吉侖與氨氯地平或左旋氨氯地平組合及制備新工藝。本發(fā)明還涉及制備它們的新方法以及作為藥物的用途。

背景技術(shù)

從腎臟釋放的腎素在循環(huán)中裂解血管緊張素原，形成十肽的血管緊張素I。然后它在肺、腎和其他器官中被血管緊張素轉(zhuǎn)化酶裂解，形成八肽血管緊張素II。該八肽既可以直接通過動脈血管收縮升高血壓，又可以通過從腎上腺釋放鈉離子儲留激素醛固酮而間接升高血壓，伴隨細(xì)胞外液體積的增加。腎素的酶活性的抑制劑導(dǎo)致血管緊張素I形成的減少。結(jié)果產(chǎn)生了較少量的血管緊張素II。該活性肽類激素濃度的降低是腎素抑制劑的抗高血壓作用的直接原因。因此，可以將腎素抑制劑或其鹽用作抗高血壓藥或用于治療充血性心力衰竭。

無論年齡、性別或種族如何，已知腎素抑制劑阿利吉侖、特別是其半富馬酸鹽在降低血壓的治療中是有效的，并且也耐受良好。游離堿形式的阿利吉侖如下式所示：

其化學(xué)命名為2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酸胺。如上所述，最優(yōu)選的是具體在EP678503A中以實(shí)施例83公開的其半富馬酸鹽。

氨氯地平是已知的鈣通道阻斷劑(CCR)，本發(fā)明可用氨氯地平、左旋氨氯地平，優(yōu)選左旋氨氯地平。

阿利吉侖是一種由于其物理化學(xué)性質(zhì)而難以制成劑型的藥物，并且通常難以用可靠和穩(wěn)定的方式制備片劑形式的口服制劑。例如，阿利吉侖具有針狀的結(jié)晶習(xí)性，其對藥物的堆積性質(zhì)、例如流動性能和堆密度有負(fù)面影響。藥物的壓縮性差，這導(dǎo)致微弱的顆粒間結(jié)合，并且在壓力下發(fā)生多晶型的改變。阿利吉侖具有強(qiáng)彈性的組分，這也導(dǎo)致顆粒間結(jié)合的減弱。藥品質(zhì)量的變化對片劑的加工性能，例如粒度分布、堆密度、流動性、濕潤性、表面積和粘結(jié)趨勢等影響。而且，阿利吉侖是高吸濕性的。在與水接觸或除去水之后，藥物多晶型轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形態(tài)，其與晶態(tài)相比表現(xiàn)出較差的穩(wěn)定性。此外，在高劑量阿利吉侖或其可藥用鹽(每片多達(dá)300mg游離堿)的特定情況下，需要高載藥量，以便達(dá)到合理的片劑大小。

這些獨(dú)特的理化性質(zhì)使得標(biāo)準(zhǔn)片劑的制備過程非常困難。

通過口服途徑使用藥劑是優(yōu)選的，由于其允許患者自助使用。一般而言，使用某些活性成分開發(fā)口服固定劑量組合制劑是有挑戰(zhàn)性的。當(dāng)配制口服固定劑量組合時，提供與相同活性成分的相應(yīng)自由劑量組合生物等效的方便患者的劑型是有益的，以便節(jié)省開發(fā)固定劑量組合的時間和成木。開發(fā)與自由劑量組合生物等效的固定劑量組合，由于來自于尋求組合的藥物的藥代動力學(xué)和藥學(xué)性質(zhì)的多種困難而具有挑戰(zhàn)性。

由于上述的原因，當(dāng)阿利吉侖與其他治療劑特別是氨氯地平組合使用時，可能加強(qiáng)了阿利吉侖所碰到的以可靠和穩(wěn)定方式制各片劑形式口服制劑時的困難。

阿利吉侖、特別是阿利吉侖的半富馬酸鹽與氨氯地平、特別是左旋氨氯地平苯磺酸鹽的穩(wěn)定制劑的制備具有挑戰(zhàn)性。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，由于富馬酸與任一種活性成分之間的Michacl加成反應(yīng)，故可以形成降解產(chǎn)物。例如，特別是在升高溫度和/或濕度條件下，Michael加成降解產(chǎn)物可由阿利吉侖與富馬酸之間的反應(yīng)形成和/或Michael加成降解產(chǎn)物可由氨氯地平與富馬酸之間的反應(yīng)形成。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在醇、特別是用于通過濕法制粒制備制劑的醇如乙醇或異丙醇存在下，氨氯地平苯磺酸鹽可與該醇反應(yīng)以形成磺酸酯衍生物，例如苯磺酸乙酯或苯磺酸異丙酯。所有這些可能的副反應(yīng)使所述制劑的制備變得非常困難且具有挑戰(zhàn)性。

在氨氯地平和/或阿利吉侖的治療劑量高的情況下，當(dāng)兩種藥物組合時，非常希望賦形劑的量保持在最低量從而避免過大的制劑。盡管事實(shí)如此，但是制劑應(yīng)該仍符合所有上述要求。

因此，需要研發(fā)克服與氨氯地平一起配制時與阿利吉侖的性質(zhì)相關(guān)的問題的合適和穩(wěn)定的蓋侖制劑。

由于阿利吉侖半富馬酸鹽與氨氯地平苯磺酸鹽的特性所在，在治療劑量(阿利吉侖300mg+氨氯地平10mg)制成的片劑中，輔料用量是原料藥的二倍，不僅浪費(fèi)輔料，造成成本上升，同時造成患者服藥困難，降低患者的依從性。

發(fā)明內(nèi)容

一、發(fā)明內(nèi)容