[發(fā)明專利]N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110314480.5
• 申請日: 2011-10-17
• 公開（公告）號: CN102391169A
• 公開（公告）日: 2012-03-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張傳好;宋振;蔣旭亮;詹家榮
• 申請（專利權(quán)）人: 上海化學(xué)試劑研究所
• 主分類號: C07D209/14
• 分類號: C07D209/14
• 代理公司: 上海開祺知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31114
• 代理人: 費開逵

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺的制備方法。

背景技術(shù)

N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺作為一種α₁-受體拮抗劑，是臨床治療良性前列腺增生的有效藥物，現(xiàn)有的α₁-受體拮抗劑主要有喹唑啉類、哌啶類、苯基哌嗪類和苯乙胺類。研究表明，多數(shù)苯基哌嗪類藥物具有較好的尿路組織選擇性和α₁-受體亞型選擇性，其結(jié)構(gòu)式如下：

其中R₁＝F，Cl，Br，I，CH₃，C₂H₅，i-C₃H₇，n-C₃H₇，i-C₄H₉，n-C₄H₉，OCH₃，OC₂H₅，CF₃；R₂＝CH₃，C₂H₅，i-C₃H₇，n-C₃H₇，i-C₄H₉，n-C₄H₉。

現(xiàn)有技術(shù)中，吳斌等【N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺基α1-受體拮抗劑的合成及其生物活性，中國藥科大學(xué)學(xué)報2003，34(5)：391～395】報道了N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺類α1-受體拮抗劑的制備方法，其以取代苯作溶劑，以吡啶和鋅粉作為催化劑，收率僅為32.3％；并且由于該工藝還存在取代苯回收困難，吡啶和鋅粉催化劑成本高、三廢嚴(yán)重、難于處理等缺點，因此，工業(yè)化前景不理想。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)中采用取代苯作溶劑毒性大，溶劑回收困難，操作繁瑣的不足。

本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思是這樣的：

以N-(4-取代苯基)哌嗪-1-乙酸酯為原料，在醚類反應(yīng)溶劑中，強(qiáng)堿催化劑的存在下與5-甲氧基色胺進(jìn)行反應(yīng)，獲得的N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺粗產(chǎn)物經(jīng)洗滌，干燥，重結(jié)晶，最終獲得本發(fā)明的目標(biāo)產(chǎn)物。

本發(fā)明所述的N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺的制備方法，包括以下步驟：

將N-(4-取代苯基)哌嗪-1-乙酸酯加入醚類溶劑中，在強(qiáng)堿催化劑的存在下，0-10℃滴加含5-甲氧基色胺的醚類溶液，0-10℃的條件下反應(yīng)1.0-4.0小時，30-50℃的條件下反應(yīng)3.0-5.0小時，從反應(yīng)產(chǎn)物中收集目標(biāo)產(chǎn)物。

反應(yīng)式如下：

其中：R₁＝F，Cl，Br，I，CH₃，C₂H₅，i-C₃H₇，n-C₃H₇，i-C₄H₉，n-C₄H₉，OCH₃，OC₂H₅，CF₃；R₂＝CH₃，C₂H₅，i-C₃H₇，n-C₃H₇，i-C₄H₉，n-C₄H₉。

按照本發(fā)明，所述的醚類溶劑為乙醚、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙二醇二甲醚，或乙二醇二乙醚。

所述的強(qiáng)堿催化劑為甲醇鈉、乙醇鈉、正丙醇鈉、異丙醇鈉、叔丁醇鉀，或叔戊醇鉀。

所述N-(4-取代苯基)哌嗪-1-乙酸酯與5-甲氧基色胺的摩爾比為1∶1-2。