[發(fā)明專利]一種纈沙坦固體分散體及其制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110314105.0
• 申請(qǐng)日: 2011-10-17
• 公開（公告）號(hào): CN102357078A
• 公開（公告）日: 2012-02-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 曹青日;徐衛(wèi)娟;崔京浩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/14
• 分類號(hào): A61K9/14;A61K9/19;A61K31/41;A61K47/34;A61K47/32;A61K47/36;A61P9/12
• 代理公司: 蘇州創(chuàng)元專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 32103
• 代理人: 陶海鋒

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種特異性血管緊張素Ⅱ受體（AT1型）拮抗劑-纈沙坦的固體分散體及其制備方法。

背景技術(shù)

高血壓是最常見的一類心腦血管疾病。全球大約有9.72億人患高血壓或血壓偏高癥。相當(dāng)于成年人口的26.4%。我國(guó)成人高血壓患病率已上升到18.8%。全國(guó)患病人數(shù)達(dá)到了1.6億人。已成為不容忽視的社會(huì)問題。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體拮抗劑是繼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑之后的另一類抗高血壓藥物，與ACE抑制劑相比，此類藥物直接作用受體，避免了ACE抑制缺點(diǎn)，降壓作用安全可靠，副作用小，對(duì)常用降壓藥物療效不好或用ACE制劑后出現(xiàn)頑固性干咳的輕、中重度高血壓病人有較好的效果。

纈沙坦(Valsartan)是一種口服有效的特異性的血管緊張素Ⅱ(AT1)受體拮抗劑，它選擇性地作用于AT1受體亞型，阻斷AngⅡ與AT1受體的結(jié)合，從而抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產(chǎn)生降壓作用。它是一種高選擇性，長(zhǎng)效毒性小的降壓藥，可單獨(dú)或聯(lián)合其他抗高血壓藥共同治療原發(fā)性高血壓，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

纈沙坦最早由瑞士汽巴-嘉基（現(xiàn)為諾華）公司研發(fā)的。1996年7月首次在德國(guó)上市，1996年12月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，1997年在美國(guó)上市，1998年纈沙坦已在中國(guó)獲得注冊(cè)。現(xiàn)有的劑型主要為片劑、膠囊和復(fù)方制劑。

經(jīng)口服給藥，纈沙坦胃腸道吸收迅速，2—4h可達(dá)血藥濃度峰值。纈沙坦在人體內(nèi)的生物利用度只有23%--39%，因胃腸道內(nèi)藥物溶解度較低，體內(nèi)吸收主要出現(xiàn)在消化道上部。因此，加快藥物的溶出是提高藥物生物利用度的主要方法之一。

專利號(hào)為200610143011.0的中國(guó)發(fā)明專利公開了一種纈沙坦分散片基于1000片用量計(jì)，纈沙坦80g、甘露醇50g、淀粉30g、微晶纖維素30g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g、二氧化硅4g、硬脂酸鈉2g、蘋果粉末香精1g、十二烷基硫酸鈉0.3個(gè)、1%羥丙甲纖維素水溶液75ml。或者基于1000片用量計(jì)，纈沙坦80g、甘露醇50g、淀粉28g、微晶纖維素35g、交聯(lián)聚維酮8g、二氧化硅4g、硬脂酸鎂2g、蘋果粉末香精1g、十二烷基硫酸鈉0.3g、1%羥丙甲纖維素水溶液75ml。制備上述纈沙坦分散片的方法包括以下步驟：

（1）纈沙坦經(jīng)過120目篩，微晶纖維素和淀粉100目篩；

（2）將纈沙坦、甘露醇、淀粉和微晶纖維素混合均勻，加1%羥丙甲纖維素水溶液和十二烷基硫酸鈉混合制成軟材，用18目篩制成顆粒；

（3）顆粒在35～60℃干燥4～6小時(shí)；

（4）顆粒烘干后加入二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮、蘋果粉末香精和硬脂酸鎂混合，20目篩整粒；

（5）最后壓片。

采用上述方法和配方制得的纈沙坦分散片與其它劑型相比具有分散狀態(tài)佳、崩解時(shí)間短、藥物溶出迅速，服用方便，生產(chǎn)成本低，不需要特殊設(shè)備，攜帶、運(yùn)輸方便及穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。

雖然上述專利的分散片，對(duì)提高患者的服藥順應(yīng)性和改善藥物的溶出速度、生物利用度具有一定效果，但是該劑型仍無法有效解決藥物溶解度較低的問題。

固體分散體(solid?dispersion)系指藥物以分子、膠態(tài)、微晶等狀態(tài)均勻分散在某一固態(tài)載體物質(zhì)中所形成的分散體系。將藥物制成固體分散體所采用的制劑技術(shù)稱為固體分散技術(shù)，特別是難溶性藥物高度分散在另一種固體載體中的技術(shù)。自1961年提出固體分散體(SD)概念以來，人們圍繞如何和用難溶性藥物與水溶性材料制成SD的技術(shù)，在提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度方面展開了大量的研究工作。固體分散體是一種中間劑型，可根據(jù)需要進(jìn)一步制成片劑、膠囊劑等適宜劑型，其常用制備方法有熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法等，其中，溶劑-冷凍干燥法是將藥物與載體材料共溶于溶劑中，然后冷凍干燥，除盡溶劑即得；該方法可連續(xù)生產(chǎn)，生產(chǎn)效率高，穩(wěn)定性好。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的發(fā)明目的是提供一種纈沙坦固體分散體，提高藥物的溶出速率，促進(jìn)胃腸道吸收，改善生物利用度。

為達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種纈沙坦固體分散體，包括藥物纈沙坦、載體，所述纈沙坦固體分散體還包括堿性物質(zhì)，其中，所述載體為親水性高分子載體，并且藥物纈沙坦、親水性高分子載體、堿性物質(zhì)的質(zhì)量比為1∶2~4∶0.1~0.3。