[發明專利]單羧酸和二羧酸的酰胺化物在腎病治療中的應用

有效

• 申請號: 201110306328.2
• 申請日: 2011-10-08
• 公開（公告）號: CN102526006A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 弗朗塞斯克·德拉瓦勒;拉斐勒·米格里阿奇奧;瑪利亞·費得利卡·德拉瓦勒
• 申請（專利權）人: 愛普泰克集團有限公司
• 主分類號: A61K31/164
• 分類號: A61K31/164;A61K31/198;A61P13/12;A61P3/10
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 劉慧;楊青

技術領域

本發明涉及腎病以及隨之發生的腎功能改變的治療，特別是，即使不是排他性的，涉及在糖尿病患者或已經歷使用鉑衍生物進行抗腫瘤化療的患者中發生的腎病的治療。?

背景技術

慢性腎病以及源于其的腎衰，即使未達到診斷標準，也是極其常見的疾?。皇聦嵣?，據估計17％的成年人群受到這種疾病的影響。?

最常見的腎病以腎小球受損為特征。?

腎病可能是先天性或獲得性的；具體來說，獲得性腎病可能具有各種病因：?

●免疫性的，例如古德帕斯丘綜合征、狼瘡腎炎和免疫球蛋白A腎病。在由免疫介導的腎病的情況下，病因在于存在引發免疫反應的強抗原性刺激物；?

●代謝異常的，特別是糖尿病性腎病，其是慢性腎病的最常見病因之一。其發病率在患有1型糖尿病的患者中為20-30％，在患有2型糖尿病的患者中為約10％。這是一種隱伏的疾病，因為其特征在于發病特別緩慢(從發生糖尿病開始算，最長20-30年)，并且事實上在很長時期內無癥狀；它最初通過微量白蛋白尿發生(尿液中白蛋白的量在30至300mg/l之間)，其慢慢發展成表現出明顯腎病的巨量白蛋白尿(24小時內尿液中的白蛋白量超過300mg/l，最高達到3g的值)；?

●血液動力學的，由動脈高血壓引起。隨著時間過去，腎血流的壓力機制的改變引起腎臟過濾能力的降低；?

●缺血性的，在自體腎和移植腎兩者中，腎臟缺血是與急性腎?病和隨之發生的腎小管壞死相關的最常見的病理事件；?

●毒性的，大多數臨床上重要的藥物(細胞毒性劑、化療劑、非甾類抗炎藥、皮質甾族化合物治療等)和各種化學產品(例如放射造影介質、溶劑等)產生腎毒性，其能夠非常頻繁地引起腎實質水平的炎癥和短期和長期的機能不全。?

甚至在獸醫學中，勢必會發展成的慢性腎病的腎病構成了重要的臨床類別，在狗中成為僅次于源于腫瘤死亡的第二大死因，在衰老的貓中是第一大死因。從病因學觀點來說，在小型動物中決定腎單位功能的漸進性和不可逆喪失的原因，在(Squires等，1998)中被精確分類為：?

-退行性：慢性間質性腎炎；腎梗塞?

-自體免疫性：抗GBM腎小球腎炎?

-代謝性：糖尿?。患谞钕贆C能亢進(貓)；高鈣血癥?

-腫瘤性：腎淋巴瘤和腎癌?

-特發性：淀粉樣變性；特發性腎小球腎炎?

-感染性：細菌性腎盂腎炎；萊姆腎病(疏螺旋體病)?

-免疫介導性：免疫復合物腎小球腎炎?

-毒性：腎毒性藥物(例如順鉑、氨基糖苷類、非甾體抗炎藥)?

-創傷性：膀胱和尿道破裂。?

在人類和動物兩者中的、不論何種病因的所有獲得性腎病的任何情況中，存在著炎性過程的活化，其首要目的在于對抗有害事件，但是其可能變成腎小球硬化和腎小管間質纖維化的原因，后者能夠決定慢性腎病發展到其中大多數腎單位被破壞的末期前期(末期腎病前期)。腎病學的兩個主要目標之一，首先以及最主要的是理解從急性腎損傷到慢性纖維化腎病的過程的調控機制，因為一旦纖維發生已經開始，介入纖維化過程在當前可能是非常困難的；在任何情況下，考慮到慢性腎病也構成了心血管疾病的重要風險因子，因此阻止或至少減緩這些疾病的進展仍然是極為重要的。就此而言，目前存在著幾項?旨在準確理解最重要的發病機制的研究，目的在于阻止決定疾病的不可逆性的現象。在這些現象中，最重要的是誘導了被認為是慢性腎病的主要原因的腎小管間質纖維化的現象；纖維化引起主要由膠原蛋白構成的細胞外類型的過度積聚，并且當正常組織被瘢痕組織代替時，它通常伴有腎功能的進行性喪失。目前研究的最多的現象之一是控制肌成纖維細胞發生的過程以及這些細胞在纖維化瘢痕組織的形成中所發揮的作用。具體來說，這些研究試圖理解通常由連續經歷大量病因的組織、例如腎臟組織提供的修復現象，為什么可能一度決定細胞外基質的過量增加，并因此決定腎小管間質纖維化的原因。目前，對于從腎小管上皮細胞和內皮細胞兩者開始，通過受到TGF-1β(轉化生長因子)強有力刺激的從上皮至間質的表型轉化過程的肌成纖維細胞的發生，給予了特殊的關注。事實上，在纖維發生的活躍過程中，腎小管上皮中TGF-1β的表達恒定地增加。在腎損傷的動物模型中，腎小管上皮中TGF-1β的劑量被當做纖維發生的活化狀態、因此也是由腎病誘導的功能改變狀態的重要指示。?

盡管獲得了與涉及腎病發展的致病機制相關的大量新信息，但用于控制這些病癥的令人滿意的治療解決方案仍有待發現。?