[發明專利]結晶和無定形形式的異菝葜皂苷元

無效

• 申請號: 201110302900.8
• 申請日: 2005-04-28
• 公開（公告）號: CN102516352A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發明（設計）人: 彼得·大衛·蒂芬
• 申請（專利權）人: 植物藥物公共有限公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;A61K31/58;A61P3/06;A61P3/04;A61P3/10;A61P25/28;A61P21/00;A23L1/30;A23L2/52
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 顧晉偉;鄭斌

技術領域

本發明涉及新的無定形和結晶形式的異菝葜皂苷元以及它的水合物。

背景技術

已經充分了解到某些有機化合物能夠以各種不同的多晶型或結晶習性結晶，其可以包括化合物本身，化合物的溶劑化物、化合物的水合物或其組合。可選擇的是，化合物、溶劑化物或水合物可以沉淀為無定形固體。

藥物產品的穩定性和生物利用度可以根據存在的多晶型改變。因此，晶形的選擇是藥物開發的關鍵方面(Brittain，Pharm.Tech.pp.50-52，1994；Yu?et?al.，Pharm.Sci.Technol.?Today，1，pp.118-127，1998；Byrn?et?al.，Chem.Mater.6，pp.1148-1158，1994；Byrn?et?al.，Pharm.Res.，12，pp.945-954，1995；Henk?et?al.，Pharm.Ind.59，pp.165-169，1997)。

異菝葜皂苷元是A/B-順式甾族皂苷元，具有下式：

異菝葜皂苷元及其衍生物已經被鑒定為在人和獸藥中以及在對人和非人動物非治療性處理中有價值的治療劑。例如，見美國專利No.3890438(異菝葜皂苷元和特定的4-取代苯氧基異丁酸化合物防治高血膽固醇水平的應用)；美國專利No.4680289(異菝葜皂苷元防治肥胖和糖尿病肥胖綜合征的應用)；美國專利No.6258386(異菝葜皂苷元防治認知功能障礙及其相關病癥的應用)；WO-A-01/23406，WO-A-01/23407，WO-A-01/23408和WO-A-01/49703(異菝葜皂苷元衍生物防治認知功能障礙及其相關病癥的應用)；和WO-A-02/079221和WO-A-03/082893(異菝葜皂苷元及其衍生物防治非認知性神經變性、非認知性神經肌肉變性、運動-感覺性神經變性以及在沒有認知、神經系統或神經肌肉損傷的情況下的受體功能喪失的應用)。

在一個關鍵文章中(Marker?et?al.，J.Am.Chem.Soc.65，pp.1199-1209，1943，at?p.1207)，報導了異菝葜皂苷元乙酸酯顯示出在110，130和152℃熔化的多晶型。各種來源的異菝葜皂苷元的熔點總是183-185℃。然而，沒有提及重結晶的溶劑并且文章沒有提及異菝葜皂苷元的多晶型。

在J.Am.Chem.Soc.pp.2525-2532，1940中，Marker?et?al.報導了從醇中結晶的異菝葜皂苷元的熔點為183-185℃。

在J.Am.Chem.Soc.64，pp.818-822，1942中，Marker?et?al.報導了從丙酮中結晶的異菝葜皂苷元的熔點為178-180℃。

Askew?et?al.報導了異菝葜皂苷元從丙酮的分級結晶產生熔點為183-184℃的長絲樣針狀結晶。還進一步報導了當從甲醇中結晶時異菝葜皂苷元顯示出形成水合物(Askew?et?al.，J.Chem.Soc.pp.1399-1403，1936)。然而，沒有提供證據來支持這種觀察結果，并且僅讓讀者參考關于相關化合物的更早的文獻(Power?et?al.，J.Chem.Soc.，105，pp.201-219，1914)。

Scheer?et?al.從含水乙醇結晶異菝葜皂苷元并且觀測到熔點為187-188℃，但是沒有提到水合物的形成(Scheer?et?al.，J.Am.Chem.Soc.，77，pp.641-646，1955)。

在J.Am.Chem.Soc.，77，pp.3086-3089，1955中，Wall?et?al.評述了天然來源的異菝葜皂苷元的最佳樣品的熔點為188-189℃，而丙酮或含水丙酮沒有使從菝葜皂苷元異構化產生的樣品的熔點在182-185℃之上。同樣沒有提及水合物的形成。合成和天然材料的紅外(IR)光譜是相同的。然而，粉末X射線衍射(XRPD)的圖樣不同。沒有把這些差異歸因于多晶形，并且沒有提供XRPD的圖樣。作者得出的結論是痕量菝葜皂苷元就會對異菝葜皂苷元取決于晶體結構的某些特性有顯著的影響。