[發(fā)明專利]一種羰基化合成索拉菲尼的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110302364.1
• 申請日: 2011-10-09
• 公開（公告）號: CN102485714A
• 公開（公告）日: 2012-06-06
• 發(fā)明（設計）人: 王富干;張久彥;楊瑛
• 申請（專利權）人: 連云港盛和生物科技有限公司
• 主分類號: C07D213/81
• 分類號: C07D213/81
• 代理公司: 南京眾聯(lián)專利代理有限公司 32206
• 代理人: 劉喜蓮

技術領域

本發(fā)明涉及一種合成對甲苯磺酸索拉非尼的前驅物的制備方法，特別是一種羰基化合成索拉菲尼的方法。?

背景技術

索拉非尼是合成對甲苯磺酸索拉非尼{[CAS]：475207-59-1化學名：4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺-4-甲基苯磺酸鹽}的前驅物，對甲苯磺酸索拉非尼已被批準用于腎癌和肝癌的治療。此外，目前世界各地還有近50項應用索拉非尼治療其他多種癌癥的各類臨床試驗正在進行之中。?

目前索拉非尼的合成方法主要有以下幾種：?

(1)US?7235576，WO?2006034796，“對甲苯磺酸索拉非尼的合成”，趙乘有，陳林捷等，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2007，38(9)614-616，孫超，李彥辰等4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯及其衍生物索拉菲尼的合成化學工程師2011年第1期，63-65，報道以4-氯-3-三氟甲基苯胺的鹽酸鹽和固體光氣(BTC)在甲苯中回流制得4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯，4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯再與4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲?；?吡啶反應得到索拉非尼。以上文獻都是先合成4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯，反應過程都使用光氣或者固體光氣。

(2)WO?2004113274文獻將4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲?；?吡啶、4-氯-3-(三氟甲基)苯胺在1，1′-羰基二咪唑(CDI)存在下發(fā)生三分子間縮合生成索拉非尼。1，1′-羰基二咪唑(CDI)價格昂貴，且其合成又回到使用光氣。?

發(fā)明內容

本發(fā)明所要解決的技術問題是針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種新的合成索拉菲尼的方法，其原料易得、安全環(huán)保、產(chǎn)品質量穩(wěn)定，反應不使用光氣及CDI、異氰酸酯等光氣化產(chǎn)品。?

本發(fā)明所要解決的技術問題是通過以下的技術方案來實現(xiàn)的。本發(fā)明是一種羰基合成索拉菲尼的方法，其特點是：用4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺與4-氯-3-三氟甲基苯胺在二氧化碳存在下，用堿金屬碳酸鹽為催化劑，采用堿性溶劑；反應過程為：4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺先與二氧化碳反應生成氨基甲酸，然后該氨基甲酸再與4-氯-3-三氟甲基苯胺在堿性溶劑下反應生成取代脲產(chǎn)物，即索拉菲尼；?

4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺與4-氯-3-三氟甲基苯胺的摩爾比為1∶5～5∶1；堿金屬碳?酸鹽的用量與主反應物的摩爾比為1∶3～3∶1；反應壓力為5-30大氣壓；反應溫度為50-200℃；反應時間為2-50小時。

以上所述的羰基合成索拉菲尼的方法技術方案中：反應可以采用一鍋煮法，即4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺、4-氯-3-三氟甲基苯胺、堿金屬碳酸鹽、堿性溶劑一次性加入，然后通入二氧化碳進行反應。?

以上所述的羰基合成索拉菲尼的方法技術方案中：反應還可以采用分步法，即先加入4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，通入二氧化碳反應生成氨基甲酸，然后加入4-氯-3-三氟甲基苯胺、堿金屬碳酸鹽和堿性溶劑，與氨基甲酸反應生成索拉菲尼。?

以上所述的羰基合成索拉菲尼的方法技術方案中：所述的堿金屬碳酸鹽可以為現(xiàn)有技術中常規(guī)的堿金屬碳酸鹽，優(yōu)選碳酸鋰、碳酸銫和碳酸銣。?

以上所述的羰基合成索拉菲尼的方法技術方案中：所述的堿性溶劑優(yōu)選為N取代吡咯烷酮。進一步優(yōu)選為N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、三乙胺、DMF中的一種或幾種組成的混合物。

本發(fā)明合成方法中，因為4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺比4-氯-3-三氟甲基苯胺的堿性強，所以前者更容易與二氧化碳反應生成氨基甲酸，然后該氨基甲酸再與4-氯-3-三氟甲基苯胺反應生成取代脲產(chǎn)物，即索拉菲尼。反應方程式如下：?

本發(fā)明所使用的中間體4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺可以由以下方法合成，也可以選用市售產(chǎn)品或現(xiàn)有技術方法合成。

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明合成方法反應時不使用光氣及CDI、異氰酸酯等光氣化產(chǎn)品，革除了傳統(tǒng)方法以光氣或光氣衍生物來合成取代脲產(chǎn)物弊端。本發(fā)明操作簡便、原料易得、安全環(huán)保、產(chǎn)品質量穩(wěn)定。

具體實施方式

以下進一步描述本發(fā)明的具體技術方案，以便于本領域的技術人員進一步地理解本發(fā)明，而不構成對其權利的限制。?