[發(fā)明專利]磺胺多辛的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110285789.6
• 申請(qǐng)日: 2011-09-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102311393A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-01-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李濤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 常熟市金申醫(yī)化制品有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C07D239/34
• 分類號(hào): C07D239/34;C07D239/69
• 代理公司: 常熟市常新專利商標(biāo)事務(wù)所 32113
• 代理人: 朱偉軍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于磺胺類抗菌藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種磺胺多辛的制備方法。

背景技術(shù)

磺胺多辛（SDM）的化學(xué)名為：4-（對(duì)氨基磺酰胺基）5，6-二甲氧基嘧啶；英文名稱為：Sulfadoxine；拉丁名為：Sulphamethoxinum或Sulfadimoxine；分子式為C₁₂H₁₄O₄N₄S；分子量為310.33。

磺胺多辛也稱周效磺胺、磺胺鄰二甲氧嘧啶或4-磺胺-5，6二甲氧基嘧啶，為白色或類白色結(jié)晶性粉末，味微苦、無(wú)臭、遇光漸變色，微溶于水、甲醇和乙醇，不溶于乙醚，可溶于氫氧化鈉和稀無(wú)機(jī)酸中，屬于磺胺類抗菌藥物。磺胺多辛具有療效長(zhǎng)和毒性低的特點(diǎn)，可以治療一般的炎癥，如上呼吸道感染扁導(dǎo)體炎、菌痢腸炎和皮膚感染等，并且與其他藥配伍對(duì)治療肺結(jié)核、淋巴結(jié)核等具有一定的療效，亦能治療瘧疾。此外還可作為風(fēng)濕性病的預(yù)防用藥。我國(guó)將磺胺多辛列入《中國(guó)高新技術(shù)產(chǎn)品出口目錄》（2003）中。

磺胺多辛在已公開(kāi)的中國(guó)專利文獻(xiàn)中甚少，經(jīng)檢索，僅檢取有ZL200410014838.2介紹的周效磺胺的制備方法。

目前公知的也即被業(yè)界所采用的磺胺多辛的制備方法大致有以下四種：第一種方法是將甲氧乙酸甲酯與草酸二乙酯經(jīng)克氏、環(huán)合、氯化、縮合和甲氧化反應(yīng)制得；第二種方法是將丙二酸二乙酯與甲酰胺環(huán)合經(jīng)溴化、氯化、縮合和甲氧化反應(yīng)制得；第三種方法是將甲氧乙酸甲酯經(jīng)溴化、氰化、環(huán)合、脫硫、氯化、縮合和水解酸析反應(yīng)制得；第四種方法是將4-磺胺-6甲氧基嘧啶（即長(zhǎng)效磺胺）溴化、甲氧化和水解酸析反應(yīng)制得。

上述四種方法的后三種方法有著共同的特點(diǎn)，即，都存在溴化和單羥基嘧啶氯化反應(yīng)步驟，由于需要使用溴素作為原料，因此對(duì)設(shè)備要求較高，并且對(duì)人體具有一定的毒害性。此外，單羥基嘧啶氯化反應(yīng)的收率僅為40%左右，難以適合工業(yè)化放大生產(chǎn)要求，更確切地講沒(méi)有工業(yè)化生產(chǎn)的價(jià)值。因此，人們并不器重于后三種方法，而普遍使用第一種方法，前述的ZL200410014838.2即屬于第一種方法。第一種方法步驟雖然比較多，但是所用原料均較易獲得，工藝亦較為成熟，收率也較為穩(wěn)定，此外對(duì)設(shè)備要求不高，易于進(jìn)行生產(chǎn)。

但是，上述第一種方法也存在人們期望解決而迄今為止始終未能解決的技術(shù)問(wèn)題，具體而言：最終產(chǎn)品中的有關(guān)物質(zhì)經(jīng)檢測(cè)在0.5-1%之間（《中國(guó)藥典》磺胺多辛有關(guān)物質(zhì)≤1.0%），與國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)≤0.5%有著一定的差距。

經(jīng)本申請(qǐng)人多年來(lái)的分析，產(chǎn)生上述問(wèn)題（有關(guān)物質(zhì)即雜質(zhì)高）的原因之一，由于環(huán)合反應(yīng)母液套用而造成產(chǎn)物粘性大，導(dǎo)致雜質(zhì)被包裹而難以分離，又不易結(jié)晶脫水，難干燥，易將雜質(zhì)帶入成品中，并且要在酸性條件下析出，而偏酸性的環(huán)境對(duì)設(shè)備如管道、離心機(jī)和烘房等均產(chǎn)生腐蝕作用；之二，由于氯化反應(yīng)使用催化劑“N，N-二甲苯胺”，由此除了對(duì)環(huán)境造成污染，并且毒性大對(duì)人體有傷害，而且使用的催化劑N，N-二甲苯胺還必須回收并套用，致使產(chǎn)物質(zhì)量外觀呈暗紅色，不利于下一步反應(yīng)，嚴(yán)重影響到最終成品的質(zhì)量。

鑒上，有必要對(duì)已有技術(shù)中的磺胺多辛的制備方法加以改進(jìn)，下面將要介紹的技術(shù)方案便是在這種背景下產(chǎn)生的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的任務(wù)在于提供一種有助于避免在環(huán)合反應(yīng)中由母液套用而引起的產(chǎn)物粘性增大造成雜質(zhì)被包裹而難以分離、不易結(jié)晶并且干燥困難而藉以保障產(chǎn)品純度，有利于防止在酸性環(huán)境下對(duì)設(shè)備產(chǎn)生嚴(yán)重腐蝕而藉以保護(hù)設(shè)備并延長(zhǎng)設(shè)備的使用壽命，有益于消除在氯化反應(yīng)中使用N-N-二甲苯胺催化劑而藉以避免損及操作者身體以及損及環(huán)境并且還藉以顯著改善產(chǎn)品質(zhì)量的磺胺多辛的制備方法。

本發(fā)明的任務(wù)是這樣來(lái)完成的，一種磺胺多辛的制備方法，包括環(huán)合反應(yīng)和氯化反應(yīng)，特征在于：

所述的環(huán)合反應(yīng)為：先向反應(yīng)鍋中投入甲醇鈉溶液，并且在攪拌狀態(tài)下加熱，接著依次加入甲酰胺和甲氧基丙二酸甲乙酯，控制加入甲氧基丙二酸甲乙酯時(shí)的反應(yīng)溫度，保溫，然后回收甲醇至盡繼續(xù)加水回收甲醇，冷卻結(jié)晶，離心甩干，出料烘干，得到5-甲氧基-4,6-二羥基嘧啶二鈉；