[發明專利]6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的制備方法

無效

• 申請號: 201110281272.X
• 申請日: 2011-09-21
• 公開（公告）號: CN102391264A
• 公開（公告）日: 2012-03-28
• 發明（設計）人: 張輯;祁振海;黃瑞明;李培鴻;張海燕;張國軍
• 申請（專利權）人: 河北九派制藥有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 石家莊科誠專利事務所 13113
• 代理人: 左燕生

技術領域

本發明屬于醫藥中間體，尤其涉及治療急性心力衰竭癥的藥物中間體鹽酸奧普力農中間體的合成方法，即6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的制備方法。

背景技術

鹽酸奧普力農是治療急性心力衰竭癥的藥物，選擇性地阻礙環磷腺苷的特異的磷酸二酯酶(PDEⅢ)，具有增強心收縮力和血管擴張的作用。該藥1982年國外開始研究，1986年開始臨床試驗，證明對急性心力衰竭有效。

鹽酸奧普力農結構式為：

6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶結構式：

6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶現常用的制備方法是：以正丁醇為溶劑，回流24小時以上，2-氨基-5-溴吡啶和溴代乙醛縮二乙醇發生環合反應，反應結束后過濾得粗品，再溶于水加堿調pH后用有機溶劑萃取，萃取后的有機相濃縮干后溶于乙醇脫色，再濃縮干后制得6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶成品，其成品為略粘的深棕色固體，含量85%左右。但該反應存在著反應時間長，反應溫度高，能耗大，副反應多，后處理較復雜等嚴重缺陷，且收率較低，產品質量差。

發明內容

本發明提供一種反應時間短，反應溫度低，副反應少，能耗低，收率高的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的制備方法，以克服現有技術弊端。

為實現本發明目的，這種6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的制備方法其特征包括以下步驟：

a．將溴代乙醛縮二乙醇和30～36%的濃鹽酸以1∶1～3的摩爾比加入水中后，在10～30℃、攪拌下進行水解；（得到水解產物溴代乙醛）；

b．上述水解反應2～3小時后在弱堿作用下于水解產物中加入2-氨基-5-溴吡啶，然后在室溫下反應18小時后靜置，分相為水相和有機相；

c．在上述水相中加入酯類溶劑萃取后，將萃取液與b步驟的有機相合并，然后濃縮至干；

d．將上述濃縮物用醚類溶劑重結晶后制得本發明淡黃色針狀結晶體。

所述弱堿與溴代乙醛縮二乙醇的摩爾比為1∶0.7～1，所述弱堿采用碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鈣或三乙胺。

所述2-氨基-5-溴吡啶與溴代乙醛縮二乙醇的摩爾比為1∶1～2。

所述酯類溶劑采用乙酸乙酯或乙酸甲酯，所述醚類溶劑采用乙醚、甲基叔丁基醚、異丙醚或石油醚。

本發明合成反應式為：

本發明取得的技術進步：

1.?本發明采用鹽酸水解溴代乙醛縮二乙醇生成溴代乙醛再與2-氨基-5-溴吡啶反應的方法，由于反應過程為水相反應，因而具有成本低，對環境無污染等特點。

2.由于常溫反應無需加熱，因而能耗低，可減低能耗65%，反應條件溫和，反應時間短，可縮短反應時間10小時，副反應少，收率比傳統工藝收率高出20%。

3.工藝過程后處理不需要調pH，直接重結晶就可得到純度和含量都較高的本發明產品，其含量與現有技術比較可提高10%，使用設備簡單，操作簡單，與現有技術比較，生產成本可降低20%，適合于大規模工業化生產。

具體實施方式

實施例1：

向反應瓶依次加入400mL水，15.5mL30～36%的濃鹽酸，120g溴代乙醛縮二乙醇，然后在室溫10～30℃下攪拌2.5小時后得到水解產物溴代乙醛；然后在水解液中加入72.8g碳酸氫鈉和85g2-氨基-5-溴吡啶，室溫下反應18小時后，靜置分相為水相和有機相；其中水相用乙酸乙酯萃取，將萃取液與靜置分相后的有機相合并后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干，再將濃縮后的油相用石油醚重結晶后制得本發明淡黃色針狀結晶50g。

實施例2：本實施例與實施例1不同之處是，

向反應瓶依次加入400mL水，18.5mL30～36%的濃鹽酸，120g溴代乙醛縮二乙醇，然后在室溫25℃下攪拌2.5小時后得到水解產物溴代乙醛；然后在水解液中加入82.8g碳酸氫鉀和95g2-氨基-5-溴吡啶，室溫下反應18小時后靜置分相，其中水相用乙酸乙酯萃取，將萃取液與靜置分相后的有機相合并后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干，再將濃縮后的油相用石油醚重結晶后制得本發明淡黃色針狀結晶55g。

實施例3：本實施例與實施例1不同之處是，?

向反應瓶依次加入400mL水，15.5mL30～36%的濃鹽酸，120g溴代乙醛縮二乙醇，然后在室溫25℃下攪拌2.5小時后得到水解產物溴代乙醛；然后在水解液中加入72.8g碳酸氫鈉和85g2-氨基-5-溴吡啶，室溫下反應18小時后靜置分相，其中水相用乙酸乙酯萃取，將萃取液與靜置分相后的有機相合并后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干，再將濃縮后的油相用異丙醚重結晶后制得本發明淡黃色針狀結晶50g。