[發(fā)明專(zhuān)利]一種利伐沙班及其中間體的制備方法,以及中間體化合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110280302.5
• 申請(qǐng)日: 2011-09-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103012388A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-04-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王萍;潘強(qiáng)彪;李楊州;鄭道亮;鄒本立;彭寅生
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 聯(lián)化科技(上海)有限公司;聯(lián)化科技股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D413/10
• 分類(lèi)號(hào): C07D413/10;C07D413/14;C07D265/32;C07D303/36;C07C215/08;C07C213/04
• 代理公司: 上海智信專(zhuān)利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;鐘華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明具體的涉及一種利伐沙班及其中間體的制備方法，以及中間體化合物。?

背景技術(shù)

利伐沙班，英文名稱為Rivaroxaban，化學(xué)名稱為5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-5-惡唑基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下所示。?

利伐沙班(Rivaroxaban)是全球第一個(gè)口服的直接X(jué)a因子抑制劑，由拜耳/強(qiáng)生公司研制開(kāi)發(fā)。2008年10月，在加拿大和歐盟獲得批準(zhǔn)上市，商品名為Xarelto。2009年3月，美國(guó)FDA顧問(wèn)委員會(huì)同意了利伐沙班臨床數(shù)據(jù)具有良好效益-風(fēng)險(xiǎn)比。目前，利伐沙班已經(jīng)在加拿大、歐盟、南美、中國(guó)、澳大利亞等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲得注冊(cè)批準(zhǔn)，2009年下半年已在中國(guó)舉行了上市會(huì)，商品名為拜瑞妥。?

利伐沙班作為新的口服抗凝藥物，是一個(gè)具有高度選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性直接抑制呈游離狀態(tài)的Xa因子的藥物，而且還可抑制結(jié)合狀態(tài)的Xa因子以及凝血酶原活性，對(duì)血小板聚集沒(méi)有直接作用。其具有生物利用度高，治療疾病譜廣，量效關(guān)系穩(wěn)定，口服方便，出血風(fēng)險(xiǎn)低的特點(diǎn)。其治療窗寬且無(wú)需常規(guī)凝血功能監(jiān)測(cè)的優(yōu)勢(shì)成為急切的臨床需求，對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，也意味著可以簡(jiǎn)化術(shù)后的抗凝治療。?

荷蘭國(guó)際銀行金融市場(chǎng)的Craig?Maxwell預(yù)測(cè)：2015年全球銷(xiāo)售額將達(dá)68億美元。。?

目前，利伐沙班幾條主要的合成路線如下：?

1.US2003153610?

該路線的前兩步收率均非常低，三廢多，手性原料需要采用mitsunobu反應(yīng)進(jìn)行合成，而mitsunobu反應(yīng)原料成本高后處理繁瑣，給此路線的工藝應(yīng)用帶來(lái)很大困難。?

2.WO2004060887?

該路線盡管不適用保護(hù)基，但是手性原料合成非常困難，需要進(jìn)行多步反應(yīng)制得，因此造成該路線的成本缺乏競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。?

3.US7816355?

該路線采用的4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮和手性環(huán)氧氯丙烷的開(kāi)環(huán)步驟有異構(gòu)體產(chǎn)生，分離困難，需要采用柱層析進(jìn)行分離，因此給該路線工業(yè)應(yīng)用帶來(lái)很大局限性。?

4.US2011034465?

該路線步驟較長(zhǎng)，操作繁瑣，并且也存在副產(chǎn)物分離困難的缺陷。?

對(duì)比上述四條合成路線，在原料或者工藝方面都存在很大的不足，給利伐沙班的工業(yè)化生產(chǎn)帶來(lái)一定的困難。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有的利伐沙班及其中間體的?制備方法中操作條件苛刻、不利于工業(yè)化生產(chǎn)、對(duì)設(shè)備要求較高、有一定的安全隱患、收率較低、副產(chǎn)物分離困難、成本較高、手性原料不易得和工藝繁瑣等缺陷，而提供了一種利伐沙班及其中間體的制備方法及其中間體。本發(fā)明的制備方法手性原料易得且價(jià)格便宜，工藝簡(jiǎn)單，后處理簡(jiǎn)單，中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物均易于純化，總收率較高，純度也較高，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。?

本發(fā)明涉及一種如式5所示的利伐沙班的中間體化合物的制備方法，其包含下列步驟：溶劑中，將化合物4進(jìn)行脫芐基反應(yīng)，制得化合物5，即可；?

其中，所述的脫芐基反應(yīng)的方法和條件均可為本領(lǐng)域脫去氨基的芐基保護(hù)基反應(yīng)的常規(guī)方法和條件，本發(fā)明特別優(yōu)選下述方法和條件：有機(jī)惰性溶劑中，在催化劑和氫源的作用下，將化合物4進(jìn)行脫芐基反應(yīng)，制得化合物5。?