[發(fā)明專利]一種利伐沙班及其中間體的制備方法,以及中間體化合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110280302.5
• 申請日: 2011-09-20
• 公開（公告）號: CN103012388A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王萍;潘強彪;李楊州;鄭道亮;鄒本立;彭寅生
• 申請（專利權(quán)）人: 聯(lián)化科技(上海)有限公司;聯(lián)化科技股份有限公司
• 主分類號: C07D413/10
• 分類號: C07D413/10;C07D413/14;C07D265/32;C07D303/36;C07C215/08;C07C213/04
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;鐘華

1.一種如式5所示的利伐沙班的中間體化合物的制備方法，其特征在于包含下列步驟：溶劑中，將化合物4進行脫芐基反應(yīng)，制得化合物5，即可；

2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的脫芐基反應(yīng)包含下列步驟：有機惰性溶劑中，在催化劑和氫源的作用下，將化合物4進行脫芐基反應(yīng)，制得化合物5；其中，所述的催化劑為鈀碳、鉑碳、三溴化硼和三氟化硼中的一種或多種；所述的鈀碳中鈀的質(zhì)量分數(shù)為0.1％～30％；所述的鉑碳中鉑的質(zhì)量分數(shù)為0.1％～20％；所述的催化劑的用量為化合物4的摩爾量的0.005～0.5倍；所述的氫源為氫氣、水合肼、甲酸銨、甲酸和三乙胺甲酸共沸物中的一種或多種；所述的氫源的用量為化合物4的摩爾量的1倍以上；所述的有機惰性溶劑為低級醇、酮溶劑、酯溶劑、芳香烴、醚和鹵代烷烴中的一種或多種；所述的脫芐基反應(yīng)的溫度為0～100℃；當(dāng)氫源為氫氣時，所述的反應(yīng)的壓力為1～50atm；脫芐基反應(yīng)的時間以檢測反應(yīng)完全為止。

3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：所述的催化劑的用量為化合物4的摩爾量的0.01～0.2倍；所述的鈀碳中鈀的質(zhì)量分數(shù)為1％～10％；所述的鉑碳中鉑的質(zhì)量分數(shù)為1％～10％；所述的酯溶劑為乙酸乙酯和/或乙酸正丁酯；所述的酮溶劑為丙酮；所述的芳香烴溶劑為甲苯；所述的醚溶劑為二氧六環(huán)；所述的鹵代烷烴溶劑為二氯甲烷；所述的脫芐基反應(yīng)的溫度為10～60℃；氫源為氫氣時，所述的反應(yīng)的壓力為1～5atm。

4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的化合物4由下列任一方法制得：

方法一：溶劑中，將化合物2和化合物3進行關(guān)環(huán)反應(yīng)，即可；

方法二：溶劑中，將化合物8和羰基化試劑進行關(guān)環(huán)反應(yīng)，即可；

5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：方法一中，所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)包含下列步驟：有機惰性溶劑中，在堿的作用下，化合物2與化合物3進行關(guān)環(huán)反應(yīng)，即制得化合物4；其中，所述的化合物2的用量為化合物3的摩爾量的1～10倍；所述的堿選自正丁基鋰、叔丁基鋰、氫氧化鋰和叔丁醇鋰中的一種或多種；所述的堿的用量為化合物2的摩爾量的1～10倍；所述的有機惰性溶劑選自低級醇、酮、芳香烴、醚、鹵代烷烴、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜和乙腈中的一種或多種；所述的反應(yīng)的溫度為-78℃～100℃；所述的反應(yīng)的時間以檢測反應(yīng)完全為止；

和/或，方法二中，所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)包含下列步驟：有機惰性溶劑中，在有機堿和羰基化試劑的作用下，將化合物8進行關(guān)環(huán)反應(yīng)，即制得化合物4；其中，所述的有機堿的用量為化合物8的摩爾量的0.3～5倍；所述的羰基化試劑的用量為化合物8的摩爾量的1～10倍；所述的羰基化試劑選自三光氣、羰基二咪唑、光氣和雙光氣的一種或多種；所述的有機惰性溶劑選自鹵代烷烴、醚、酮、芳香烴、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺中的一種或多種；所述的反應(yīng)的溫度為-78℃～100℃；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)的時間以檢測反應(yīng)完全為止。

6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：

方法一中，所述的化合物2的用量為化合物3的摩爾量的1～3倍；所述的堿的用量為化合物2的摩爾量的2～6倍；所述的反應(yīng)的溫度為-78℃～50℃；所述的低級醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和丁醇中的一種或多種，所述的酮為丙酮，所述的芳香烴選自甲苯和/或二甲苯，所述的醚選自四氫呋喃、乙二醇二甲醚和異丙醚中的一種或多種，所述的鹵代烷烴選自二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷中的一種或多種；

和/或，方法二中，所述的有機堿為三乙胺；所述的有機堿的用量為化合物8的摩爾量的1～2倍；所述的酮為丙酮，所述的芳香烴選自甲苯和/或二甲苯，所述的醚選自四氫呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚和異丙醚中的一種或多種，所述的鹵代烷烴選自二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷中的一種或多種；所述的羰基化試劑的用量為化合物8的摩爾量的1～3倍；所述的反應(yīng)的溫度為-78℃～50℃。

7.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：所述的化合物8由下列方法制得：在溶劑中，將化合物6和化合物7進行親核開環(huán)反應(yīng)，即可；