[發明專利]D環為二氫吡喃環的甾體氮苷類似物及其制備、應用

有效

• 申請號: 201110279508.6
• 申請日: 2011-09-20
• 公開（公告）號: CN102391356A
• 公開（公告）日: 2012-03-28
• 發明（設計）人: 黃利華;劉宏民;王艷廣;鄭永飛;趙兵
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: C07J73/00
• 分類號: C07J73/00;A61K31/58;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 劉建芳;郭麗娜

技術領域

本發明屬于有機化學技術領域，涉及一種氮苷類似物，具體涉及一種D環為二氫吡喃環的甾體氮苷類似物及其制備、應用。

背景技術

癌癥是當今世界直接危及人類生命的一種最常見、最嚴重的疾病，在我國癌癥在前十名主要疾病排名中列第二。因此，研制高效、副作用小的抗癌藥物一直以來受到各國科研機構和制藥公司的極大關注。核苷類似物(nucleoside?analogue?,?NA)?是一類重要的抗癌化療劑，包括各種嘌呤和嘧啶核苷的衍生物，核苷類似物家族主要是一類抗代謝物，通過干擾腫瘤細胞?DNA?合成和DNA?合成中需要的嘌呤、嘧啶、嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成從而抑制了腫瘤細胞的存活和復制必不可少的代謝途徑，以及以細胞內的酶、核酸為作用靶而產生細胞毒性。雖然人們對核苷類藥物進行了大量的研究，但由于病毒變異，耐藥性和藥物的副作用的原因，新型的具有潛在生物活性的核苷類似物的合成引起了化學家尤其是藥物化學家的廣泛關注。

核苷類似物的抗腫瘤及抗病毒活性與核苷類似物分子中糖基部分密切相關，糖基的修改改造可篩選出有更高活性的藥物和改進已知藥物的藥效、藥理性質，并降低毒副作用。大部分臨床應用的核苷類藥物都是糖基改造的衍生物，糖基部分改造的核苷類化合物包括雜環（糖）核苷衍生物、碳苷衍生物、開環核苷衍生物、脫氧核苷衍生物、不飽和（糖）核苷衍生物和?L-核苷衍生物以及（糖）環外取代基的引入等多種形式。糖基改造的嘌呤和苷類似物氟達拉濱（Fludarabine）和克拉曲濱（Cladribine）已經作為治療慢性淋巴血友病等血液癌癥藥物應用于臨床，其他一些糖基改造的核苷如?L-I-OddU?等也被批準進行臨床試驗，如下化合物：

。

糖基部分改造的核苷類化合物因具有良好的抗腫瘤抗病毒活性，已引起人們廣泛的注意，近年來發表的研究報告也很多，新化合物的種類增長極快，但是對于糖基部分為D環具有二氫吡喃環結構的甾體氮苷類似物的合成，尚未見報道。

發明內容

本發明的目的是提供一種D環為二氫吡喃環的甾體氮苷類似物及其制備方法、應用。

本發明采用以下技術方案：

一種D環為二氫吡喃環的甾體氮苷類似物，其特征在于具有以下通式：

其中，所述B為堿基，堿基為，

所述R₁是磺酰基；

所述R₂是氫原子、氯原子、芐氨基、糠氨基、取代的烷基或雜環；

所述R₃是氫原子、氯原子或氟原子；

所述R₄是氫原子、羧酸甲酯基或甲酰基。

制備D環為二氫吡喃環的甾體氮苷類似物的方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）化合物b（3β-羥基-D-同環-17a-氧雜-5α-雄甾-17-酮）的合成：取3-羥基-雄甾-17-酮溶解于二氯甲烷，再加入甲醇和蒸餾水，室溫攪拌下向反應體系中加入氧化劑，此后第24h、第48h時分別加一次氧化劑，最后一次加氧化劑后室溫繼續反應24-48h停止反應，后處理得化合物b；?

（2）化合物c（3β-磺酰酯基-D-同環-17a-氧雜-5α-雄甾-17-酮）的合成：將化合物b溶于二氯甲烷，隨后加入三乙胺，酰氯用二氯甲烷稀釋后在-10-10℃條件攪拌下滴加，滴加完畢后，-10-10℃下繼續攪拌3-6h停止反應，后處理得化合物c；

（3）化合物d（3β-磺酰酯基-13,17-二羥基-13,17-開環-5α-雄甾）的合成：將化合物c溶于叔丁醇中，再加入NaBH₄，升溫至70-100℃，攪拌下滴加甲醇，滴加完畢后繼續回流反應1.0-4.0h停止反應，后處理得化合物d；

（4）化合物e（3β-磺酰酯基-D-同環-17a-氧雜-5α-雄甾-16-烯）的合成：將化合物d和氧化劑溶于二甲基亞砜后，室溫攪拌反應1.0-4.0h，加水淬滅，冷卻至室溫，后處理得化合物e；

（5）D環為二氫吡喃環的甾體氮苷類似物的合成：向化合物e的乙酸乙酯溶液中加入催化劑，然后再加入堿基，回流反應18-35小時，然后將體系溫度降至室溫，后處理得D環為二氫吡喃環的甾體氮苷類似物。

步驟（1）中每次加入氧化劑與3-羥基-雄甾-17-酮的摩爾比為1-4，每克3-羥基-雄甾-17-酮使用二氯甲烷8-12mL，V_二氯甲烷∕V_甲醇∕V_蒸餾水為1∕3-8∕1-3；