[發(fā)明專利]D環(huán)為二氫吡喃環(huán)的甾體氮苷類似物及其制備、應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110279508.6
• 申請(qǐng)日: 2011-09-20
• 公開（公告）號(hào): CN102391356A
• 公開（公告）日: 2012-03-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃利華;劉宏民;王艷廣;鄭永飛;趙兵
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 鄭州大學(xué)
• 主分類號(hào): C07J73/00
• 分類號(hào): C07J73/00;A61K31/58;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州聯(lián)科專利事務(wù)所(普通合伙) 41104
• 代理人: 劉建芳;郭麗娜

1.一種D環(huán)為二氫吡喃環(huán)的甾體氮苷類似物，其特征在于具有以下通式：

其中，所述B為堿基，堿基為，

所述R₁是磺?；?；

所述R₂是氫原子、氯原子、芐氨基、糠氨基、取代的烷基或雜環(huán)；

所述R₃是氫原子、氯原子或氟原子；

所述R₄是氫原子、羧酸甲酯基或甲?；?。

2.制備權(quán)利要求1所述的D環(huán)為二氫吡喃環(huán)的甾體氮苷類似物的方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）化合物b的合成：取3-羥基-雄甾-17-酮溶解于二氯甲烷，再加入甲醇和蒸餾水，室溫?cái)嚢柘孪蚍磻?yīng)體系中加入氧化劑，此后第24h、第48h時(shí)分別加一次氧化劑，最后一次加氧化劑后室溫繼續(xù)反應(yīng)24-48h停止反應(yīng)，后處理得化合物b；?

（2）化合物c的合成：將化合物b溶于二氯甲烷，隨后加入三乙胺，酰氯用二氯甲烷稀釋后在-10-10℃條件攪拌下滴加，滴加完畢后，-10-10℃下繼續(xù)攪拌3-6h停止反應(yīng)，后處理得化合物c；

（3）化合物d的合成：將化合物c溶于叔丁醇中，再加入NaBH₄，升溫至70-100℃，攪拌下滴加甲醇，滴加完畢后繼續(xù)回流反應(yīng)1.0-4.0h停止反應(yīng)，后處理得化合物d；

（4）化合物e的合成：將化合物d和氧化劑溶于二甲基亞砜后，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1.0~4.0h，加水淬滅，冷卻至室溫，后處理得化合物e；

（5）D環(huán)為二氫吡喃環(huán)的甾體氮苷類似物的合成：向化合物e的乙酸乙酯溶液中加入催化劑，然后再加入堿基，回流反應(yīng)18-35小時(shí)，然后將體系溫度降至室溫，后處理得D環(huán)為二氫吡喃環(huán)的甾體氮苷類似物。

3.如權(quán)利要求2所述的制備D環(huán)為二氫吡喃環(huán)的甾體氮苷類似物的方法，其特征在于：

步驟（1）中每次加入氧化劑與3-羥基-雄甾-17-酮的摩爾比為1-4，每克3-羥基-雄甾-17-酮使用二氯甲烷8-12mL，V_{二氯甲烷?}∕V_甲醇?∕?V_蒸餾水為1∕?3-8?∕?1-3；

步驟（2）中三乙胺與化合物b的摩爾比為1-3，酰氯與化合物b的摩爾比為1-2，每克化合物b溶解時(shí)使用二氯甲烷8-12mL，每克酰氯稀釋時(shí)使用二氯甲烷4-6mL；

步驟（3）中化合物c與NaBH₄的摩爾比為1:1-4，每克化合物c使用叔丁醇、甲醇分別為25-35、4-6mL；

步驟（4）中氧化劑與化合物d的摩爾比為1-3，每克化合物d使用二甲基亞砜8-12mL；

步驟（5）中催化劑與化合物e的摩爾比為1-10，堿基與化合物e的摩爾比為1-10，每克化合物e使用乙酸乙酯40-60mL。

4.如權(quán)利要求2或3所述的制備D環(huán)為二氫吡喃環(huán)的甾體氮苷類似物的方法，其特征在于：所述步驟（1）中的氧化劑為單過氧鄰苯二甲酸鎂鹽六水化合物、間氯過氧苯甲酸、雙氧水或過氧苯甲酸；步驟（4）中的氧化劑為鄰碘酰苯甲酸或MnO₂；步驟（5）中催化劑為三氟乙酸、三氟乙酸酐、冰醋酸或醋酸酐，堿基為6-氯嘌呤、2，6-二氯嘌呤、2-氟-6-氯嘌呤、6-芐氨基嘌呤、三氮唑或取代三氮唑。

5.如權(quán)利要求4所述的制備D環(huán)為二氫吡喃環(huán)的甾體氮苷類似物的方法，其特征在于：所述步驟（1）的后處理過程為減壓蒸餾、萃取、有機(jī)相干燥，所述步驟（2）的后處理過程為抽濾、干燥，所述步驟（3）的后處理過程為抽濾、干燥，所述步驟（4）的后處理過程為抽濾、干燥，所述步驟（5）的后處理過程為減壓蒸餾、干燥。

6.D環(huán)為二氫吡喃環(huán)的甾體氮苷類似物在制備抗腫瘤藥物上的應(yīng)用。