[發明專利]羅蘇伐他汀的制備方法

有效

• 申請號: 201110275163.7
• 申請日: 2011-09-16
• 公開（公告）號: CN102311457A
• 公開（公告）日: 2012-01-11
• 發明（設計）人: 俞菊榮;孫光明;顧志鋒;蔡杰;關眾
• 申請（專利權）人: 蘇州萊克施德藥業有限公司
• 主分類號: C07F9/54
• 分類號: C07F9/54
• 代理公司: 南京縱橫知識產權代理有限公司 32224
• 代理人: 董建林

技術領域

?本發明涉及一種藥物化合物的制備方法，尤其涉及羅蘇伐他汀的制備方法。

背景技術

?血管疾病是目前嚴重危害人類健康的疾病之一，近年來，該類疾病的發病率和死亡率都呈明顯上升態勢，據世界衛生組織統計，全世界每年大約有1500萬人死于心腦血管疾病，在我國，心腦血管疾病發生率高達8%，死亡率接近總死亡率的50%；平均每20分鐘就有一人因心腦血管疾病而死亡。心腦血管疾病主要根源于動脈粥樣硬化，而80%以上的動脈粥樣硬化由高脂血癥造成。據調查，15-69歲作過血脂檢查的人群中，高脂血癥者占40%。　

高血脂癥是指血清中膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和（或）低密度脂蛋白（LDL）過高和（或）血清高密度脂蛋白（HDL）過低的一種全身脂代謝異常。20多年以來，通過冠心病二級和一級預防的諸多臨床試驗已經證實，降低血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）能夠顯著降低心血管病發病率、病死率及總死亡率。而近年來，相繼開發上市的新型他汀類調脂藥物，能夠有效的降低血清低密度脂蛋白（LDL-C）血膽固醇，從1994年以來，相繼發表了5項具有里程碑意義的大規模臨床研究（4S、WOSCAPS、CARE、LIPID、AFCAPS?、TexsCAPS），其結果都一致證實：應用他汀類降脂藥物能明顯降低血漿膽固醇（主要是LDL-C）水平，同時能顯著降低冠心病人群和非冠脈事件發生率和冠心病病死率，而不增加非心血管疾病的死亡率。所以，降低LDL-C已成為冠心病防治的重要措施之一。

羅蘇伐他汀（Rosuvastatin　Calcium；羅蘇伐他汀）為日本鹽野義（大阪Shionogi公司）研制開發，1998年4月轉讓給英國Zeneca公司，并且命名為羅蘇伐他汀。1999年2月在美國完成了該藥的Ⅰ期，Ⅱa期與Ⅱb期臨床驗證，并加速了Ⅲ期臨床驗證。2000年12月AstraZeneca將羅蘇伐他汀的商品名定為Crestortm。從其已有的臨床驗證結果和與同類產品的比較兩方面來看，羅蘇伐他汀都不愧被稱為“超級他汀”，其降脂效果非常好，是迄今為止的最強效的降脂藥物。

目前，羅蘇伐他汀的合成工藝報道的早期的專利有EP0521471、JP1993178841、US5260440，后來在原工藝上有了很大的改進，其中報道的專利有WO2006/067456、WO2009/024323、WO2010/086438，但都存在工藝路線步長、收率低、成本高昂，其母核的合成需要九步反應，其中有兩次氧化（DDQ和mCPBA）和一次還原反應（Dibal-H），原子效率（atomefficiency）差。mCPBA是過氧化物，存在嚴重安全生產隱患；Dibal-H還原需超低溫反應，設備要求高，且污染大。因此，自主研發新的羅蘇伐他汀母核的工藝路線，對于我國開發羅蘇伐他汀的合成工藝有著非常重要的意義。

發明內容

?為了解決現有技術存在的上述不足，本發明所要解決的技術問題是提供一種羅蘇伐他汀的制備方法，縮短了反應步驟，由原工藝的九步反應，縮短為五步反應，除了大幅度提高生產效率、降低成本外，還避免了強氧化劑mCPBA的使用，提高了工藝的安全性。

本發明的技術方案，是這樣實現的：

羅蘇伐他汀的制備方法，由下述步驟組成：

步驟一：1-(4-氟苯基)-2，4-二甲基戊烷-1,3-二酮的制備

以4-氟苯丙酮為原料，在堿性體系下，與異丁酸乙酯縮合得到1-(4-氟苯基)-2，4-二甲基戊烷-1,3-二酮；

步驟二：4-（4-氟苯基）-6-異丙基-N，5-二甲基嘧啶-2-胺的制備

1-(4-氟苯基)-2，4-二甲基戊烷-1,3-二酮，在堿性體系下，與1-甲基胍鹽酸鹽加熱環合反應得到4-（4-氟苯基）-6-異丙基-N，5-二甲基嘧啶-2-胺；

步驟三：N-(5-甲基)-4-（4-氟苯基）-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的制備?

4-（4-氟苯基）-6-異丙基-N，5-二甲基嘧啶-2-胺與甲磺酰氯，在溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃、縛酸劑為吡啶或三乙胺的條件下，反應得到N-(5-甲基)-4-（4-氟苯基）-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺；

步驟四：N-(5-(溴甲基)-4-（4-氟苯基）-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的制備

N-(5-甲基)-4-（4-氟苯基）-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺經溴化劑溴化得到N-(5-(溴甲基)-4-（4-氟苯基）-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺；