[發(fā)明專利]一種由3-脫氫莽草酸甲酯制備二芳基胺類化合物的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110268116.X
• 申請日: 2011-09-09
• 公開（公告）號(hào): CN102391061A
• 公開（公告）日: 2012-03-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄒永;吳偉;魏文;陳煜;呂澤良;黃桐堃
• 申請（專利權(quán)）人: 中科院廣州化學(xué)有限公司
• 主分類號(hào): C07B43/04
• 分類號(hào): C07B43/04;C07C227/06;C07C229/64;C07C303/40;C07C311/39
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44245
• 代理人: 裘暉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化工領(lǐng)域，涉及一種二芳基胺類化合物的制備方法，具體涉及一種由3-脫氫莽草酸甲酯制備3-芳胺基-4-羥基苯甲酸甲酯類化合物的方法。

背景技術(shù)

二芳基胺類化合物是重要的有機(jī)合成中間體，廣泛運(yùn)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料和功能材料等領(lǐng)域。例如：雙氯芬酸(Diclofenac)是一種非甾體抗炎藥，具有較強(qiáng)的抗風(fēng)濕、抗炎、鎮(zhèn)痛和退熱作用，常用于治療急性或慢性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及創(chuàng)傷和術(shù)后炎性疼痛等(賓馳，雙氯芬酸制劑研究進(jìn)展[J]，現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，19(23)：2983-2985)。甲芬那酸(Mefenamic?Acid)也是一種非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱作用。其抗炎作用主要在于抑制了體內(nèi)前列腺素E₁的合成和釋放，臨床上廣泛用于緩解炎癥性和非炎癥性疼痛，且無明顯不良反應(yīng)(吳寅，文愛東，羅曉星等，甲芬那酸分散片在健康人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)[J]，中國藥學(xué)雜志，2005，40(19)：1490-1492)。

目前，二芳基胺類化合物的制備方法主要有以下幾種：(1)鈀催化的鹵代芳烴與芳胺的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。此類方法需用到有劇毒性且不穩(wěn)定的有機(jī)膦配體，存在毒性較大、價(jià)格較高等不足(張文官，何志群，趙生敏等，鈀催化二級(jí)芳胺的合成[J]，化學(xué)試劑，2008，30(10)：781-783)。(2)銅催化的鹵代芳烴與芳胺的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。此類方法的主要缺點(diǎn)是反應(yīng)條件比較苛刻，往往需要較高的反應(yīng)溫度(100～200℃)、過量的Cu粉、強(qiáng)堿參與以及高極性且有毒的溶劑(王曄峰，曾京輝，崔曉瑞，銅催化C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)的研究進(jìn)展[J]，有機(jī)化學(xué)，2010，30(2)：181-199)。(3)用醇代替鹵代芳烴合成芳胺衍生物。雖然此方法所用原料易得且能體現(xiàn)綠色化學(xué)的理念，但是由于醇類的反應(yīng)活性不高，反應(yīng)條件比較苛刻，往往需要Ru、Ir、Re等過渡金屬的配合物進(jìn)行催化(茅海峰，王璐，鄒建平，LPNM促進(jìn)的C-N鍵形成反應(yīng)研究[J]，蘇州大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2010，26(2)：84-86)，使成本和操作難度增加。目前，尚無采用非芳香類天然化合物制備二芳基胺類化合物的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明的首要目的是提供一種由3-脫氫莽草酸甲酯制備二芳基胺類化合物的方法。該方法具有原子經(jīng)濟(jì)性好、操作簡單、條件溫和、收率高、成本低、污染小等優(yōu)點(diǎn)。

本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：一種用3-脫氫莽草酸甲酯制備二芳基胺類化合物的方法，該方法是將3-脫氫莽草酸甲酯、芳基伯胺類化合物與酸催化劑在有機(jī)溶劑中混合后，在攪拌條件下反應(yīng)，將反應(yīng)后的混合物冷卻，濃縮，萃取，得到的有機(jī)層經(jīng)干燥，過濾，濃縮和重結(jié)晶，制得二芳基胺類化合物。

所述芳基伯胺類化合物的結(jié)構(gòu)式為ArNH₂，所述二芳基胺類化合物的結(jié)構(gòu)式如式1所示。

式1

其中，Ar為在芳環(huán)的任意可能位置發(fā)生無取代、單取代或多取代的芳基，芳基上的取代基包括但不限于：-H，-CH₂CH₃，-CH₃，-OCH₃，-OH，-I，-Br，Cl，-F，-NO₂，-COOH，-CONH₂，-NH₂，-SO₂NH₂，-COOR，-CONHR，-COR或-NHR，R為碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈烷基。

所述3-脫氫莽草酸甲酯與芳基伯胺類化合物的摩爾比為1∶1.0～1.2，優(yōu)選為1∶1.1；所述3-脫氫莽草酸甲酯與酸催化劑的摩爾比為1∶0.01～0.1，優(yōu)選1∶0.05；所述3-脫氫莽草酸甲酯與有機(jī)溶劑的摩爾比為1∶40～100，優(yōu)選1∶70～75。

所述有機(jī)溶劑為甲醇(CH₃OH)、乙醇(CH₃CH₂OH)、異丁醇(t-BuOH)、二甲基亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(CH₃CN)、二氯甲烷(CH₂Cl₂)或四氫呋喃(THF)，優(yōu)選甲醇(CH₃OH)；所述酸催化劑為對甲苯磺酸、甲酸、乙酸或質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98％的濃硫酸，優(yōu)選對甲苯磺酸。

所述反應(yīng)條件為反應(yīng)溫度20～80℃，時(shí)間為6～18h，反應(yīng)溫度優(yōu)選55～65℃。