[發明專利]17a α-D-高炔雌二醇-3-乙酯在制備治療輻射誘導再生障礙貧血藥物中的應用

無效

• 申請號: 201110266432.3
• 申請日: 2011-09-09
• 公開（公告）號: CN102293775A
• 公開（公告）日: 2011-12-28
• 發明（設計）人: 王月英;孟愛民;張恒;李德冠;吳紅英;王小春;葉翔;路璐;杜麗清;宋娜玲;王彥;褚麗萍;常建輝;張俊玲;翟志斌
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院放射醫學研究所
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;A61P7/06;A61P7/00
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 朱紅星

技術領域

本發明屬于化學合成藥物應用技術領域，涉及E838在制備治療輻射誘導再生障礙貧血藥物中的應用,更加具體地說是17a?α-D-高炔雌二醇-3一乙酯（簡稱E838）在防治輻射誘導小鼠再生障礙性貧血的治療以及預防輻射引起骨髓細胞染色體損傷中的應用。?

背景技術

雌激素類化合物的研究已有幾十年的歷史，有一定的生物效價，但往往由于雌活力高、副作用大而使應用受到限制，雌激素類化合物對放射損傷有較好的預防和治療作用，雌激素作為抗放藥物的研究國外已有近60年的歷史，國內從十九世紀七十年代開始發現炔雌醇與環戊醚一炔雌醇對放射病有較好的預防和治療效果，炔雌醇是一種常用的雌激素，用炔雌醇預防小白鼠的急性放射病，于8.?50Gy、9.0Gy照射劑量下，可使三十天存活豐提高50-?70%;于3.0Gy照射下，對犬具有同等的預防效果．同時，用炔雌醇治療犬的急性放射病也有較好的療效，但它有較強的雌活性和對胃腸肝臟產生不良影響和毒副作用，以及使子宮基底膜增厚的副作用而懷疑其潛在的致癌活性，使其在相關領域的應用受到限制，雌激素的輻射防護效果與雌激素的化學結構類型有著密切的關系．因此在抗放射藥物研究的過程中，如何尋找一個有關雌激素結構的同系物，使其既有較強的輻射防護效果，又有較低的雌活力及毒副作用，是雌激素類抗放藥物研究工作中的重要內容，為了提高炔雌醇的輻射防護效價，降低毒副作用，我們對其進行結構改造合成了E838，分子式為C₂₃H₂₈O₃，分子量352。我們前期工作表明，?E838具有雌活性低，抗腫瘤作用明顯的效果，并已申請了專利，專利號（ZL200510016408.9）。前期研究對E838的合成及在制備抗輻射損傷、抗腫瘤功能藥物中的應用。?

再生障礙性貧血簡稱再障，是由于生物、化學、物理等因素導致造血組織功能減退或衰竭而引起全血細胞減少，臨床表現為貧血、感染、出血等癥狀的一組綜合征，是造血系統比較常見的疾病。目前臨床上廣泛使用的治療方法都存在缺點，如雄激素法對改善血小板效果不佳且副作用大，骨髓移植法配型困難且遠期免疫抑制劑使用成本高，免疫抑制劑法成本高且遠期并發癥嚴重；開發安全、有效、成本低的再障治療方法具有良好的臨床應用前景。近期研究發現，E838對輻射誘發的骨髓細胞染色體畸變具有明顯的防護作用，對再生障礙貧血有明顯的治療作用。?

發明內容

本次發明詳細地公開了E838對輻射誘發的骨髓細胞染色體畸變的防護作用和對再生障礙貧血的治療作用，本發明的技術方案如下：?

E838在制備治療輻射誘導再生障礙貧血藥物中的應用；所述的E838為17a?α-D-高炔雌二醇-3-乙酯。

E838在制備治療輻射引起骨髓細胞染色體損傷藥物中的應用。其中的輻射誘導包括：輻射引起的再生障礙貧血；輻射引起的骨髓細胞染色體損傷。?

本發明所述的輻射誘導指的是：由于輻射引起的小鼠骨髓單核細胞數；小鼠網織紅細胞數；小鼠骨髓增生及脂肪細胞的變化。輻射誘發的骨髓細胞染色體總畸變細胞數及畸變細胞的變化。?

以前申請的（ZL200510016408.9）主要觀察了E838對IRM-2小鼠和ICR小鼠?8.0Gyγ射線照射后30d存活率及保護指數，具體方法小鼠在照射前3、2、1d連續3次分別腹腔注射E838、最后一次腹腔注射給藥后24h進行137Cs?γ射線一次性全身8.0Gy照射，觀察小鼠30?d存活率、保護指數和小鼠平均生存天數。E838對IRM-2小鼠結果顯示（表1），E838?100μg/0.2ml、?150μg/0.2ml?、200μg/0.2ml?三個不同劑量組，存活率分別比對照組提高55%、85%、75%，平均生存天數與對照組比較，差異有極顯著性，（p<0.001），保護指數分別為1.99、2.56、?2.46。?

表1??IRM-2小鼠?8.0Gyγ射線照射后30d存活率及保護指數?

E838對ICR小鼠結果顯示（表2），?E838?100μg/0.2ml、150μg/0.2ml?、200μg/0.2ml?三個不同劑量組，存活率分別比對照組提高20%、35%、30%，100μg/0.2ml劑量組平均生存天數與對照組比較，差異有顯著性（p<0.05）；?150μg/0.2ml、200μg/0.2ml劑量組與對照組比較，差異有極顯著性（p<0.001），保護指數分別為1.78、2.17、1.89。