[發明專利]羅紅霉素一水合物結晶、其制備方法及含該結晶和鹽酸氨溴索組合的組合物干混懸劑

有效

• 申請號: 201110262939.1
• 申請日: 2011-09-07
• 公開（公告）號: CN102286045A
• 公開（公告）日: 2011-12-21
• 發明（設計）人: 陳雨;牛洪芬;劉東昌
• 申請（專利權）人: 山東羅欣藥業股份有限公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/06;A61K31/7048;A61K31/137;A61K9/16;A61P31/04;A61P11/00;A61P11/06;A61P11/02;A61P11/08
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司 11223
• 代理人: 王明霞

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體地說涉及一種羅紅霉素一水合物結晶、其制備方法及含該結晶和鹽酸氨溴索組合的組合物干混懸劑。?

背景技術

肺部細菌感染是呼吸系統的常見病、多發病，主要臨床表現以咳嗽、咳痰為主，一般多采用抗生素治療。但在一些痰量較多的細菌性呼吸道感染病例中，雖然合理地使用了抗菌藥物，有時仍得不到理想的療效，其原因可能與痰液未得到通暢的引流有關。肺部是一個高度灌注的器官，一般來說，抗菌藥物在肺里的濃度和血漿中相似，然而在膿腫的膿腔中和支氣管的分泌物中血液難以灌注，那里的藥物峰濃度遠遠低于血漿中濃度，痰液中致病菌的摒除不能依靠抗菌藥物而是有賴于通暢的引流排出。人體本能的痰液反應是咳嗽。咳嗽是一種強烈的呼氣性沖擊動作，本身有兩重性：它可以幫助清除進入呼吸道的異物和呼吸道內的各種刺激因子，促使呼吸道內產生的痰液順利排出，從而可以減輕病癥，這是有利的一個方面。但是，咳嗽對人體也有不利的一面。它可以使呼吸道內的感染擴散，長期劇烈咳嗽是促使其它疾病形成的一個因素，頻繁的咳嗽，可引起嘔吐，影響營養的攝入，影響休息、睡眠，消耗體力，影響人體的抗病能力。因此，肺部感染的有效治療應包括合理地抗菌治療和有效的藥物祛痰。?

大環內酯類抗生素羅紅霉素和祛痰藥物鹽酸氨溴索組成復方制劑，能有效治療由敏感微生物引起的細菌性急性支氣管炎、慢性支氣管炎的急性加重、支氣管肺炎、典型性病原體肺炎、合并細菌感染的支氣管哮喘或支氣管擴展、鼻竇炎和中耳炎等。羅紅霉素和鹽酸氨溴索在臨床應用較早，療效明確，兩藥聯用，有增效作用。?

例如，中國專利申請CN1698040A公開了一種適于兒童服用的羅紅霉素與鹽酸氨溴索的復方散劑，是通過將羅紅霉素和鹽酸氨溴索與氧化鎂、十二烷基硫酸鈉、羥丙纖維素、黃原膠、香料、阿斯巴坦、蔗糖等藥用輔料制成為顆粒劑形式的復方羅紅霉素散劑，但是該散劑在服用時需要大量的溫開水溶解藥物，不僅降低了藥物濃度，導致藥物的生物利用度降低，而且還造成服用困難。?

中國專利申請CN1582954A公開了一種羅紅霉素和鹽酸氨溴索的復方制劑，其具體公開的制劑形式有膠囊和片劑，但這種普通膠囊和片劑形式的復方羅紅霉素，在口服后體內溶解較為緩慢，而且難以達到完全溶解，導致藥物的生物利用度降低，不能取得理想的抗菌效果。?

但是，羅紅霉素幾乎不溶于水，且屬于濃度依賴型抗生素，抗菌效果與藥物的濃度密?切相關，現有技術中存在的普通制劑常因崩解和溶出緩慢而影響藥物的充分吸收，從而難以達到令人滿意的治療效果。?

CN101712707A公開了羅紅霉素化合物有晶A型、晶B型、晶C型三種固體物質存在形式，發現晶型影響羅紅霉素固體藥物有效成分在生物體內的吸收速度、增強或減少生物體內血藥濃度從而影響藥物在臨床中的療效作用。?

本發明人從羅紅霉素固體化學物質存在狀態研究入手，經過大量的試驗制備出了一種羅紅霉素一水合物結晶。本發明人進一步將所制備的結晶與鹽酸氨溴索添加適宜的輔料制成干混懸劑，驚喜地發現本發明的干混懸劑藥物混懸狀況良好，溶出度提高，生物利用度提高，從而完成了本發明。?

發明內容

本發明的第一目的在于提供一種羅紅霉素一水合物結晶。?

本發明的第二目的在于提供上述羅紅霉素一水合物結晶的制備方法，該方法工藝簡單，操作方便，采用該方法制備的羅紅霉素一水合物結晶吸濕性很低，基本無溶劑殘留，長時間放置基本不降解，穩定性好。?

本發明的又一目的在于提供一種含有本發明所述的羅紅霉素一水合物結晶或者采用本發明所述方法制得的羅紅霉素一水合物結晶和鹽酸氨溴索組合的組合物干混懸劑及其制備方法。本發明人驚喜地發現采用該羅紅霉素一水合物結晶制成的混懸劑的混懸狀況良好，改善了藥物溶出度，提高了生物利用度。?

為實現本發明的第一目的，本發明采用如下技術方案：?

一種羅紅霉素一水合物結晶，分子式為C₄₁H₇₆N₂O₁₅·H₂O。?

所述的羅紅霉素一水合物結晶用粉末X射線衍射測定法測定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在8.9°、9.1°、12.4°、14.2°、19.4°、21.0°、22.1°、24.5°、28.6°、31.7°、33.8°、34.5°和36.3°處顯示出特征衍射峰。?

本發明的第二目的是通過如下技術方案實現的：?

一種羅紅霉素一水合物結晶的制備方法，包括以下步驟：?