[發明專利]一種含三價鋁的磁共振成像造影劑

有效

• 申請號: 201110260982.4
• 申請日: 2011-09-06
• 公開（公告）號: CN102973955A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發明（設計）人: 李偉生;陳忠寧
• 申請（專利權）人: 中國科學院福建物質結構研究所
• 主分類號: A61K49/06
• 分類號: A61K49/06;A61K49/10;A61K49/04;C07F5/06
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技術領域

本發明涉及一種磁共振成像造影劑，具體涉及一種含三價鋁的磁共振成像造影劑。

背景技術

磁共振成像(magnetic?resonance?imaging,?MRI)是繼X-射線CT之后出現的另一舉世公認的醫學偉大成就，對醫療實踐產生了巨大影響。在臨床成像中，為了提高病變部位與正常組織間信號的對比度，超過35%的診斷需要使用磁共振成像造影劑。磁共振成像造影劑是一類能縮短成像時間、提高成像對比度和清晰度、顯示組織器官功能狀態的診斷用藥。目前用于臨床磁共振成像診斷的造影劑主要為釓或錳的配合物：Gd-DTPA(Magnevist,?馬根維顯)、Gd-DOTA(Dotarem,?多它靈)、Mn-DPDP（Teslascan,?泰樂影）、Gd-DTPA-BMA(Omniscan,?歐乃影)、Gd-HP-DO3A(Prohance,?普絡顯思)、Gd-BOPTA(MultiHance,?莫迪司)等，這些小分子造影劑對大腦和中樞神經系統等具有良好的成像效果，但其細胞外分布及較快的腎臟代謝限制了其應用，特別是對體內的一些臟器如肝臟、腎臟的造影效果不夠理想，不能滿足組織、器官選擇性的要求。因此，開發造價低廉、低毒性、弛豫效率高且對特定組織或器官具有選擇性或靶向性的造影劑，是目前磁共振成像造影劑的發展方向。

近年來，國內外造影劑研究與開發的主流是對二乙三胺五乙酸(Diethylenetriaminepentaacetic?acid，DTPA)和1,4,7,10-四氮雜環十二環-1,4,7,10-四乙酸(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N′,N″,N′′′-tetraacetic?acid,?DOTA)及其衍生物進行化學修飾，制造各種類型的造影劑，其中制備高弛豫效率和對生物體具有選擇性及靶向性的磁共振成像造影劑，一直是磁共振成像造影劑研究的主要方向。本發明通過化學合成的方法制備了一種Al-Gd自組裝的磁共振成像造影劑，它具有較高的弛豫效率和較好的水溶性。

發明內容

本發明的目的是提供一種含三價鋁的磁共振成像造影劑。該磁共振成像造影劑是由5-溴甲基-8-羥基喹啉與1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三乙酸(DO3A)反應后形成的配體與三價鑭系離子形成1:1的配合物，該配合物進一步與三價鋁離子按3:1配位獲得所需要的順磁性金屬配合物；該順磁性金屬配合物具有如下結構：?

。

Ln是三價鑭系離子。優選的鑭系元素的三價離子為：Gd³⁺、Dy³⁺或Nd³⁺。

所述的5-溴甲基-8-羥基喹啉修飾的DO3A的配體具有如下結構：

。

根據八羥基喹啉與三價鋁具有很強配位能力的特點，將5-溴甲基-8-羥基喹啉與DO3A反應，所形成的配體DO3A部分能與順磁性金屬離子配位，8-羥基喹啉部分與三價鋁離子進一步配位，從而獲得水溶性好，弛豫效率高的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑。該磁共振成像造影劑具有較高的弛豫效率。本發明的造影劑除用于磁共振成像診斷外，還可用于X-射線CT或γ閃爍成像診斷技術。

具體實施方式

本發明的目的是通過以下技術方案實施的。

具體實施如下：?

步驟1：三-(叔丁氧羰基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷(DO3A-^tBu)按文獻方法制備。取適量的1,4,7,10-四氮雜環十二烷、碳酸氫鈉和溴乙酸叔丁酯于HPLC級別的乙腈中室溫攪拌48小時，1,4,7,10-四氮雜環十二烷、碳酸氫鈉和溴乙酸叔丁酯的物質量比為1:3.2:3。過濾，濾液蒸干后加入大量乙醚，過濾，不溶物真空干燥得產物。產率40％。結構如下：

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