[發明專利]一種制備厄他培南鈉的方法

有效

• 申請號: 201110258264.3
• 申請日: 2011-09-02
• 公開（公告）號: CN102690266A
• 公開（公告）日: 2012-09-26
• 發明（設計）人: 任鵬;郭靖寧;范進偉;李偉;明守鋒;劉路;陳崇洪
• 申請（專利權）人: 深圳市海濱制藥有限公司;新鄉海濱藥業有限公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;C07D477/06
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 曹津燕

1.一種制備厄他培南鈉的方法，其特征在于，所述方法包括將以下通式PE所示的厄他培南中間體經過催化氫化反應得到厄他培南鈉：

其中R₁為羧基保護基，選自對硝基芐基、鄰硝基芐基、對甲氧基芐基、烯丙基或三甲基硅烷基，優選R₁為對硝基芐基；

其中所述厄他培南中間體是未經干燥的厄他培南中間體，或者于20～30℃下干燥至含水量為5～65重量％的厄他培南中間體。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化氫化反應的反應體系包含：

1)有機溶劑與水的混合溶劑；其中所述有機溶劑選自四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種，優選為四氫呋喃；且所述有機溶劑與水的體積比為1.05～1.5∶1，優選為1.05～1.2∶1；

2)催化劑，選自鈀炭、鋅粉、四(三苯基膦)鈀中的一種或幾種，優選鈀炭，更優選7.5重量％鈀炭；以及

3)堿化劑，優選碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉。

3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述反應體系中，混合溶劑與厄他培南中間體的體積/摩爾比為10～30∶1，優選為16∶1；和/或堿化劑與厄他培南中間體的摩爾比為3～4∶1；和/或厄他培南中間體與催化劑的質量比為1.7～3∶1，優選為2.4∶1。

4.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述催化氫化反應條件包括：壓力為10-17個大氣壓；溫度為15～20℃；時間為30min～120min，優選60～90min。

5.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

1)制備通式PE所示的厄他培南中間體；

2)催化氫化步驟1)制備的厄他培南中間體。

6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，所述步驟1)中制備的厄他培南中間體的方法包括將以下通式MAP所示的碳青霉烯母核與以下通式ES所示的厄他培南側鏈在堿存在下進行反應：

其中R₁代表羧基保護基，選自對硝基芐基、鄰硝基芐基、對甲氧基芐基、烯丙基或三甲基硅烷基；優選R₁為對硝基芐基。

7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，所述步驟1)中的堿選自二異丙基乙基胺、二異丙胺、四甲基胍、三乙胺、二乙胺、4-N，N-二甲氨基吡啶中的一種或幾種，優選四甲基胍和4-N，N-二甲氨基吡啶的混合物，所述堿與MAP的摩爾比優選為3～4∶1，更優選為3.3～3.5∶1；優選地，在所述步驟1)的反應中加入還原劑，所述還原劑選自有機磷試劑，如三正丁基磷、三苯基磷、三異丁基磷，優選三正丁基磷。

8.根據權利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述步驟1)的反應完成后，先向反應液中滴入酸調節反應液pH為6.5～7.5，再將該反應液滴入酸的水溶液中，使得溶液pH為5.5～5.9；所述酸選自冰醋酸、鹽酸、硫酸、磷酸、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、甲酸、對甲苯磺酸、磺酸、苯甲酸、琥珀酸、乙二酸和三氟乙酸中的一種或多種，優選為冰醋酸和/或磷酸二氫鉀。

9.根據權利要求6至8中任一項所述的方法，其特征在于，所述步驟1)中還包括通過抽濾或離心分離所得反應沉淀，得到式PE所示的厄他培南中間體；或者，于20～30℃下干燥所得到的厄他培南中間體，使其含水量為5～65重量％。

10.根據權利要求5至9中任一項所述的方法，其特征在于，所述方法還包括：

3)當所述步驟2)的反應完成后，先向反應液中滴入酸調節pH為5.5～6.0，抽濾，用二氯甲烷萃取濾液，得到的水相過濾后，加入活性炭抽濾，于-20～-10℃在等體積比甲醇與異丙醇的混合溶劑中析晶。