[發明專利]2-氨基嘧啶的制備方法

有效

• 申請號: 201110249706.8
• 申請日: 2011-08-26
• 公開（公告）號: CN102952083A
• 公開（公告）日: 2013-03-06
• 發明（設計）人: 岑勇
• 申請（專利權）人: 北大方正集團有限公司;北大國際醫院集團西南合成制藥股份有限公司;北大國際醫院集團有限公司
• 主分類號: C07D239/42
• 分類號: C07D239/42
• 代理公司: 北京君尚知識產權代理事務所(普通合伙) 11200
• 代理人: 李稚婷

技術領域

本發明涉及醫藥和化工領域中間體的合成方法，具體涉及2-氨基嘧啶的制備工藝。

背景技術

2-氨基嘧啶(2-Aminopyrimidine，結構式如下式I所示)是重要的醫藥、化工中間體，同時是合成許多農用殺菌劑、磺胺類除草劑或抗焦慮藥鹽酸丁螺環酮等產品的重要中間體。

有關2-氨基嘧啶的合成方法并不多，現有技術主要是從各種取代氨基嘧啶如4，6-二氯嘧啶和4-氯嘧啶經鋅粉還原等脫氯得到，或從2-取代嘧啶如2-羥基嘧啶合成該產品，以及以四烷氧基縮丙二醛與胍鹽在極性溶劑中以強酸型離子交換樹脂為催化劑進行環合反應合成該產品等。已報道的主要合成方法如下：

1、美國專利2242079、2344707、2391822、2425248、英國專利564315、592166等專利均介紹了以2-氨基-4-氯嘧啶用鋅粉還原脫氯制備2-氨基嘧啶的方法。

2、粘氯酸與鹽酸胍在甲醇鈉的作用下環合，再于高溫下脫羧，鋅粉脫氯還原制得2-氨基嘧啶。

3、英國專利750676介紹了由丙炔醛(酮、醇)與胍在酸性條件下縮合制備2-氨基嘧啶的方法。

4、中國專利公開文本CN1876637A公開了一種2-氨基嘧啶的生產方法，即包括以下工藝步驟：四烷氧基縮丙二醛與胍鹽在極性溶劑中以強酸型離子交換樹脂為催化劑進行環合反應，上述反應結束后，對反應混合物進行中和、減壓蒸餾制得2-氨基嘧啶。

5、西德BASF在取得的英國專利860423中介紹了用二甲基甲酰胺和光氣在苯、氯仿、二氯甲烷中混合并加入乙烯基乙醚中，該溶液冷卻后與甲醇鈉、鹽酸胍回流反應，去除溶劑后得到2-氨基嘧啶，其收率在40～80％。

上述方法均能制得2-氨基嘧啶，方法1、2均要用鋅粉還原脫氯，該操作不容易控制而且原料不易得，生產成本高；方法3要用強腐蝕性的氯磺酸以及一些重金屬催化劑，同時操作不容易控制，收率低，生產成本高；方法4催化劑強酸性離子交換樹脂不易得，且生產成本高，不適合工業化生產；方法5要使用劇毒化學品光氣，該化學品不僅難以生產和貯存，而且一旦泄漏則造成難以估量的人的生命、財產損失，造成較大的環境污染事故和社會影響，同時使用高毒的溶劑苯，會對操作人員和環境造成較大傷害。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術中存在的上述問題，提供一種原料易得、工藝簡單、操作簡便、生產成本低、而且更適合工業化生產的2-氨基嘧啶的制備方法。

本發明以工業DMF(N，N-二甲基甲酰胺)為起始原料，與三氯化磷、乙醛縮二乙醇加成而制得加成醛油；加成醛油和硝酸胍在甲醇鈉催化下加壓反應，然后用氯仿萃取，結晶得到2-氨基嘧啶。其合成路線如下：

反應步驟為：

1)DMF(N，N-二甲基甲酰胺)(化合物II)先與三氯化磷反應，然后立即加入乙醛縮二乙醇進行加成，制得加成醛油(化合物IV)；

2)加成醛油(化合物IV)與硝酸胍在甲醇鈉的催化下，加壓反應制得目標產物2-氨基嘧啶(化合物I)。

具體的，在步驟1)以煤油作溶劑，投入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，控制物料溫度不超過50.0℃；然后控制溫度在30.0～40.0℃滴加三氯化磷；再控制溫度在30.0～40.0℃滴加乙醛縮二乙醇。滴加完畢，繼續攪拌一段時間(通常20～30分鐘)，然后升溫至45.0～55.0℃，靜置一段時間(如15～20分鐘)，物料分層，上層煤油可循環使用，取下層溶液加入甲醇并控制溫度在0～20.0℃，得加成醛油-甲醇溶液即得化合物IV的甲醇溶液。

步驟2)將甲醇鈉、硝酸胍、加成醛油-甲醇溶液投入反應罐中，罐內壓力控制在0.20～0.25MPa，反應溫度控制在80～90℃，進行反應(通常需要反應2.5～3.0小時)。反應完后，減壓回收甲醇并加水，冷卻至常溫，所得反應液加入氯仿進行萃取，萃取液蒸餾除去部分氯仿，冷卻、結晶、過濾，干燥晶體得到2-氨基嘧啶。

本發明各步反應的投料比(重量比)優選為：

步驟1)中，DMF∶三氯化磷∶乙醛縮二乙醇∶煤油∶甲醇＝1∶(1～1.2)∶(1.8～1.9)∶(7～8)∶(3～4)；

步驟2)中，加成醛油-甲醇溶液∶硝酸胍∶甲醇鈉＝1∶(0.2～0.3)∶(1～2)。

在上述投料比范圍內，各步驟的反應收率較高。