[發明專利]奈韋拉平的中間體的合成方法

無效

• 申請號: 201110249349.5
• 申請日: 2011-08-26
• 公開（公告）號: CN102952068A
• 公開（公告）日: 2013-03-06
• 發明（設計）人: 邱炳開
• 申請（專利權）人: 上海思協化工科技有限公司
• 主分類號: C07D213/73
• 分類號: C07D213/73;C07D213/82
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 胡美強

1.一種如式I所示的奈韋拉平的中間體2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶的合成方法，其特征在于包含下列步驟：有機溶劑中，在無機堿或有機堿的催化下，在濃硫酸和稀硝酸的作用下，將如式II所示的2-氨基-4-甲基吡啶進行硝化反應，即可；其中，所述的的無機堿為氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鈉或氫氧化鋅；所述的有機堿為甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀；

2.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的有機溶劑為甲苯和/或二甲苯。

3.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的濃硫酸的質量濃度為95％～98％；所述的濃硫酸與化合物II的摩爾比為10∶1～10.5∶1。

4.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的稀硝酸的質量濃度為20％～80％；所述的稀硝酸與化合物II的摩爾比為1.0∶1～1.2∶1。

5.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的無機堿或有機堿的用量為化合物II的質量的0.05～0.1倍。

6.如權利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述的無機堿或有機堿的用量為化合物II的質量的0.08～0.1倍。

7.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的硝化反應的溫度為20～80℃。

8.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的硝化反應的時間以檢測反應不再進行為止。

9.一種奈韋拉平的中間體2-氯-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)煙酰胺的合成方法，其特征在于：包含下列步驟：

(1)按照權利要求1～8任一項所述的2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶的合成方法制備2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶；

(2)將步驟(1)所得的2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶進行重氮化反應和水解反應，得2-羥基-3-硝基-4-甲基吡啶；

(3)將步驟(2)所得的2-羥基-3-硝基-4-甲基吡啶進行羥基的氯代反應，得2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶；

(4)將步驟(3)所得的2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶進行硝基的還原反應，得2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶；

(5)將步驟(4)得到的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶和2-氯煙酰氯進行反應，即制得2-氯-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)煙酰胺；

10.如權利要求9所述的合成方法，其特征在于：所述的2-氯-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)煙酰胺的合成方法包含下列步驟：

(1)按照按照權利要求1～8任一項所述的2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶的合成方法制備2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶；

(2)2-羥基-3-硝基-4-甲基吡啶的合成

將步驟(1)所得的2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶溶解在稀硫酸中，滴加亞硝酸鈉的水溶液，得到淡黃色固體，即2-羥基-3-硝基-4-甲基吡啶；

(3)2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶的合成

將步驟(2)所得固體，溶解在三氯氧磷中，加熱回流反應即得2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶；

(4)2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成

將步驟(3)所得固體溶解在溶劑中，加入還原劑，加入無機酸，經后處理，收集固體；

其中所述溶劑為乙醇、丙醇、異丙醇和丁醇等中的一種；所選還原劑為鐵粉、鋅粉和鋁粉等金屬粉末中的一種；所選無機酸為鹽酸、硫酸、硝酸和氯化胺中的一種；

(5)2-氯-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)煙酰胺合成

將步驟(4)所得固體在甲苯和無水吡啶中，和2-氯煙酰氯縮合即得2-氯-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)煙酰胺。