[發明專利]用于人凝血因子Ⅷ制劑的干熱處理方法及其穩定劑

有效

• 申請號: 201110240278.2
• 申請日: 2011-08-19
• 公開（公告）號: CN102430116A
• 公開（公告）日: 2012-05-02
• 發明（設計）人: 閻晨;熊可強
• 申請（專利權）人: 上海新興醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K38/37
• 分類號: A61K38/37;A61K47/42;A61P7/04
• 代理公司: 上海精晟知識產權代理有限公司 31253
• 代理人: 何新平

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，更具體的，本發明涉及一種可防止人凝血因子VIII制劑在80℃，72h干熱滅活過程中，一種用于人凝血因子VIII制劑的干熱處理方法和干熱處理穩定劑。?

背景技術

人凝血因子VIII(Human?Coagulation?Factor?VIII)稱“抗血友病球蛋白”，是體內內源性凝血系統的重要成分之一。因子VIII和因子IXa、磷脂和鈣離子形成復合物，在因子X的激活過程中起輔因子作用。人凝血因子VIII制劑是防治甲型血友病人出血的特效血液制劑。由于血液制品的特殊性，容易攜帶艾滋病、甲肝、乙肝等病毒，如果病毒滅活不徹底，那么很容易造成病人的感染，因此病毒滅活是生產人凝血因子VIII的一個關鍵步驟。?

目前報道現在巴氏滅活、S/D病毒滅活法、干熱滅活法等多種病毒滅活方法都已應用于人凝血因子VIII因子濃制劑的生產過程中，如：德國Centeon?Pharma?GmbH公司的產品Humate-P即采用的巴氏滅活。在上述病毒滅活方法中，S/D病毒滅活方法反應條件相對比較溫和，不會造成人凝血因子VIII的效價損失，但是其作用原理限制了它只能作為脂包膜病毒的滅活，僅用S/D法處理的凝血因子制品仍有傳播甲肝、B19等非脂包膜病毒的可能。目前常用的巴氏滅活法在內的溫度滅活法相對較為可靠，尤其是干熱滅活比較穩定。?

專利號為CN1181974公開一種低糖分，穩定的，不含白蛋的一種重組體凝血因子制劑。但此重組體凝血因子制劑不含有人血白蛋白的rFVIII(重組人凝血因子VIII)的穩定劑，此重組人凝血因子VIII不采用干熱病毒滅活工藝。?

但是，在干熱滅活過程中發現在沒有穩定劑的情況下，人凝血因子VIII效價損失十分嚴重，最多可能會造成50％的效價損失。這不僅造成了大量的經濟損失，同時也增加了生產成本，因此改變人凝血因子VIII的配方，降低效價損失是十分必要的。?

發明內容

為解決上述技術問題，本發明目的在于克服或改善現有的問題，本發明提供了一種人凝血因子VIII制劑的干熱處理的穩定劑。?

為實現上述目的，本發明技術方案為：?

一種用于人凝血因子VIII制劑的干熱處理方法，其特征在于，在凍干步驟前，?在所述的人凝血因子VIII溶液中加入所述穩定劑，其中所述穩定劑包括人血白蛋白、Ca²⁺可溶解鹽、氨基酸、檸檬酸三鈉和氯化鈉，其中所述的人血白蛋白濃度百分比為0.5％-5％，Ca²⁺濃度為1mmol/L。?

本發明的另一方面，所述的人血白蛋白濃度百分比為0.5％-2％。?

本發明的另一方面，所述的氨基酸為甘氨酸、賴氨酸或其鹽。?

本發明的另一方面，在凍干步驟前，在所述的人凝血因子VIII溶液中，加入所述的穩定劑含有0.1-10％的甘氨酸。?

本發明的另一方面，在凍干步驟前，在所述的人凝血因子VIII溶液中，加入所述的氯化鈉含量為0.01mmol/L-0.1mmol/L。?

本發明的另一方面，所述方法為80℃，72小時條件下干熱滅活。?

本發明的另一實施方式，所述的穩定劑包括人血白蛋白、Ca²⁺可溶解鹽、氨基酸、檸檬酸三鈉和氯化鈉，其中所述的人血白蛋白濃度百分比為0.5％-5％，Ca²⁺濃度為1mmol/L。?

本發明的另一方面，所述的人血白蛋白濃度百分比為0.5％-2％。?

本發明的另一方面，所述的氨基酸為甘氨酸、賴氨酸或其鹽類，所述的穩定劑含有0.1-10％的甘氨酸。?

本發明的另一實施方式，一種干熱處理穩定劑在人凝血因子VIII制劑中的應用。?

人凝血因子VIII是一種用健康人血漿為原料的血液制品，需采用干熱病毒滅活工藝滅活可能存在的病毒。?

本發明的有益效果為：?

本發明提供的穩定劑使制劑在80℃，72小時干熱處理的過程中，人凝血因子VIII的損失減少，活性回收率可提高5％-50％。在人凝血因子VIII制劑中加入以上所述穩定劑，既能達到病毒滅活的效果，又能減少凝血因子VIII的活性損失。?

本發明選擇在80℃72小時下干熱處理，對脂包膜和非脂包膜病毒都有效，且干熱處理往往是最后的步驟，成本較低，可操作性和可控制性較強。?

具體實施方式

下面結合實例對本發明穩定劑對人凝血因子VIII制劑在80℃，72小時干熱滅活過程中的保護作用做詳細的說明。?