[發明專利]含葉酸靶向高分子藥物載體及其制備方法

無效

• 申請號: 201110238131.X
• 申請日: 2011-08-19
• 公開（公告）號: CN102276813A
• 公開（公告）日: 2011-12-14
• 發明（設計）人: 熊向源;郭亮;李資玲;龔妍春;李玉萍
• 申請（專利權）人: 江西科技師范學院
• 主分類號: C08G63/685
• 分類號: C08G63/685;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 江西省專利事務所 36100
• 代理人: 黃新平

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，涉及一種含葉酸靶向高分子藥物載體及其制備方法。

背景技術

兩親性高分子，尤其是生物相容的兩親性高分子（也就是含有親水性和疏水性兩種鏈段的高分子）被廣泛研究，因為它們可以在水中通過疏水鏈段間的疏水作用等自聚集形成具有各種不同形態的納米粒子，這種性質使得兩親性高分子在藥物釋放體系有很大的應用前景，如可控釋放體系、靶向釋放體系等。我們知道，目前大部分藥物（如抗癌藥物）是疏水性的，也就是不溶于水，很容易被人體內的一系列排斥反應排出體外，如藥物抵制作用、酶降解作用等等，這大大限制了癌癥等疾病治療的有效性。而兩親性高分子形成的納米粒子可以作為藥物載體，把藥物包埋在疏水核內，表面由納米粒子的親水層保護，這樣藥物便可被輸送到病變部位（如腫瘤等），從而起到有效治療癌癥的作用。

對高分子納米粒子的表面進行靶向性基團的修飾，可以提高藥物輸送的選擇性和疾病治療的有效性。因為靶向型納米粒子將包埋的藥物定向輸送到腫瘤等病變部位，這樣既可以減少藥物對正常細胞的損害，又可因提高藥物利用率而減少藥物的用量，從而減輕藥物對人體產生的副作用。因此，靶向型高分子納米粒子在藥物釋放體系有很大的應用前景。

葉酸是細胞?(尤其是增生細胞)?所必需的維生素，參與多種代謝途徑的一碳轉移反應。葉酸的細胞轉運通過兩種跨膜蛋白，即低親和力的還原性葉酸載體和高親和力的葉酸受體?(folate?receptor，FR)?來完成。目前已證實FR在多種腫瘤細胞表面過度表達，而在多數正常組織中的表達僅限于一些難于進入血液循環的上皮細胞頂膜。正因為FR表達的特性，FR天然配體—葉酸?(folic?acid,?FA)?成為將藥物靶向到腫瘤細胞的重要分子，葉酸具有與葉酸受體的高親和力(K_d?=?l?×10^-10?mol·L^-1)、低免疫原性、易于修飾、體積小?(M_w?=?441.4)、高度化學穩定性和生物學穩定性，高的腫瘤滲透性、易與藥物結合，與有機和水性溶劑的相容性以及低成本等優點，使葉酸介導腫瘤靶向的研究得到迅速發展。

近年來，國內外對葉酸靶向的高分子藥物釋放體系已有較廣泛地研究。美國密西根大學的J.?R.?Baker?Jr.課題組在聚酰胺-胺?(PAMAM)?樹枝狀高分子表面修飾了靶向基團葉酸，結果顯示葉酸修飾后的藥物載體與表面過度表達葉酸受體的KB細胞有特異性相互作用，從而可以有效地提高抗癌藥物的治療效果?(Choi,?Y.?Chemistry?&?Biology?2005,?12,?35)，但是，樹枝狀大分子的臨床應用在極大程度上依賴于可控制備、功能化等相關研究的發展，目前高度規整性的單分散性肽類樹枝狀大分子的可控制備還存在難度大、成本高等問題。

而嵌段共聚物可通過活性聚合、開環聚合等聚合方法實現有效的可控合成。Park?等合成的包埋紫杉醇的葉酸-聚己內酯-聚乙二醇?(FA-PCL-PEO)?嵌段共聚物比PCL-PEO?嵌段共聚物對癌細胞有更高的細胞毒性?(Park,?E.?K.?Journal?of?Controlled?Release?2005,?109,?158)。目前為止，只有少數文獻報導葉酸-聚乙二醇-聚乳酸?(FA-PEO-PLA)?嵌段共聚物的合成?(Lee,?E.?S.?Journal?Of?Controlled?Release?2003,?91,?103-113)。至于FA-Pluronic-PLA嵌段共聚物，目前尚未見有文獻報導。

發明內容

本發明的目的就是提供一種含有葉酸靶向基團的、由聚氧乙烯-氧丙烯-氧乙烯?(PEO-PPO-PEO,?Pluronic?)作為親水鏈段、聚丙交酯?[poly(lactic?acid),?PLA]?作為疏水鏈段的兩親性嵌段共聚物?葉酸-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚乳酸（FA-Pluronic-PLA），以及該化合物的制備方法。

本發明的含葉酸靶向高分子藥物載體--葉酸-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚乳酸（FA-Pluronic-PLA），其化學結構式如下：

k、m、n分別代表乳酸?、氧乙烯、氧丙烯重復單元的數目。?

本發明的含葉酸靶向高分子藥物載體--葉酸-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚乳酸（FA-Pluronic-PLA），其合成路線如下：