[發明專利]具有廣譜手性拆分能力的6A-(3-甲氧基氯丙銨)-β-環糊精及其制備方法、應用

無效

• 申請號: 201110231103.5
• 申請日: 2011-08-12
• 公開（公告）號: CN102391394A
• 公開（公告）日: 2012-03-28
• 發明（設計）人: 唐鍵;唐衛華;戴云;王樹葉;周杰;劉云
• 申請（專利權）人: 南京新珞美新型材料有限公司
• 主分類號: C08B37/16
• 分類號: C08B37/16;C07B57/00
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 李紀昌

技術領域

本發明屬于消旋體藥物的手性拆分領域，成功制備了一種應用于毛細管電泳儀，對酸性、中性等廣譜手性藥物實現有效拆分的6^A-(3-甲氧基氯丙銨)-β-環糊精。

背景技術

β-環糊精(β-Cyclodextrin,?β-CD)是由7個D-葡萄糖分子利用α-(1,4)糖苷鍵連接的，形狀呈半截圓錐形的環狀寡聚糖分子。其空腔內側由兩圈氫原子(H-3和H-5)及一圈糖苷鍵的氧原子處于C-H鍵的屏蔽之下，所以環糊精內腔是疏水的，而環糊精分子的外側邊框則由于羥基的聚集而呈親水性。每個葡萄糖單元具有5個手性中心，由7個葡萄糖單元組成的β-環糊精具有35個手性中心，為手性識別提供了良好的不對稱環境。分子識別是類似“鎖和鑰匙”的分子間專一性結合，可以理解為底物與給定受體間選擇性鍵合。基于上述β-環糊精的結構和性質，在范德華力、靜電引力、氫鍵力、π相互作用與疏水作用等作用下，環糊精及其衍生物具有分子識別能力。經過化學修飾的環糊精衍生物，在一定程度上改變了CD的水溶性、疏水性及立體選擇性，從而增強了其手性拆分能力。最近二十多年來，大量的化學修飾環糊精被合成出來，從而擴展了對客體分子的識別能力和選擇性。6^A-(3-甲氧基氯丙銨)-β-環糊精正是基于此，通過對β-環糊精進行化學修飾和結構優化，使其具有更好的手性拆分性能。

生物體系是一個復雜的手性體系，如氨基酸、核酸、糖類、生物堿等多屬于不對稱分子。藥物的作用是通過與這些體內大分子之間嚴格的手性識別和匹配實現的。因此，對于手性藥物而言，只有特定的單一異構體才能與這些生物大分子作用，從而發揮藥效。當前，通常的手性藥物往往以外消旋體的形式出現，即含有等量的左旋體和右旋體。對映體往往具有不同的藥理作用：1、藥物的作用完全或者主要取決于其中一種對映體；2、兩種對映體的藥理作用完全相反；3、一種對映體具有強烈的毒副作用。由于這些不同，單一異構體藥物的開發迅速發展，目前世界正在開發和已經批準生產的新藥中有一半以上是單一異構體。目前理想的合成單一異構體藥物的方法尚未形成，常用方法為不對稱合成和生物酶法，這兩種方法普遍存在成本高、收率低等問題。因此，手性拆分成為人們用來解決單一異構體制備問題的最主要途徑。

氣相色譜法(GC)、高效液相色譜法（HPLC）、超臨界流體色譜法（SFC）、毛細管電泳（CE）等分析儀器被大量應用于手性分離。毛細管電泳法(CE)具有分離效率高、分離速度快、選擇性高、儀器操作簡單、操作模式多等特點,在藥物分析中有廣泛的應用。利用毛細管電泳分離手性藥物中最關鍵的是選擇合適的手性拆分劑，目前常用的手性拆分劑有：環糊精及其衍生物、冠醚、大環抗生素、蛋白類等。然而，環糊精及其衍生物以獨特的結構成為最廣泛應用于毛細管電泳的手性拆分劑。