[發明專利]一種左旋奧拉西坦的純化方法

無效

• 申請號: 201110229931.5
• 申請日: 2011-08-11
• 公開（公告）號: CN102531988A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 葉雷;榮祖元
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫療器械有限公司
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司 50209
• 代理人: 周韶紅

技術領域

本發明涉及一種結晶純化方法，具體涉及一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的結晶純化方法。

背景技術

奧拉西坦(Olaxiracetam)，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智藥，該藥于1987年在意大利上市。(S)-奧拉西坦是奧拉西坦的一個單一對映體，化學名為(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺（以下簡稱左旋奧拉西坦），其化學結構如下：

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奧拉西坦可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺的合成，促進腦代謝，通過血腦屏障對特異中樞神經道路有刺激作用，提高大腦中ATP/ADP的比值，使大腦中蛋白質和核酸的合成增加，能夠改善智能障礙患者的記憶和學習功能，而藥物本身沒有直接的血管活性，也沒有中樞興奮作用，對學習記憶能力的影響是一種持久的促進作用。

專利CN1513836、CN1948285、CN101121688分別報道了由兩種異構體左旋奧拉西坦和右旋奧拉西坦組成的消旋體的合成方法；專利CN101367757、CN101575309分別報道了左旋-奧拉西坦的制備方法；專利CN1424034、CN1555794、CN1562000、CN101152175分別報道了奧拉西坦注射制劑、分散片、凍干制劑和一種新制劑的制備方法；國際專利WO93/06826公開左旋奧拉西坦對智力提高有較好療效。但目前左旋奧拉西坦的純化工藝復雜或者是制得的產品純度不高，難以在成本低、工藝簡單的條件下制得純度高的左旋奧拉西坦。

發明內容

本發明的目的在于提供一種左旋奧拉西坦的純化方法，該純化方法簡單、成本低廉，制得的左旋奧拉西坦雜質含量低、純度高。

????本發明的目的是通過如下技術方案實現的：

一種左旋奧拉西坦的純化方法，其特征在于：

（1）、將左旋奧拉西坦粗品加入水中溶解，滴加有機溶劑至溶液恰好混濁，0～18℃靜置1～3天、析出無色透明晶體；

（2）、過濾、采用0～5℃的冰水頂洗；

（3）、真空干燥，得高純度左旋奧拉西坦。

為了充分將溶于水中的左旋奧拉西坦析出，上述步驟（1）中左旋奧拉西坦粗品與水的質量體積比（g/ml）優選為1：0.5～2，進一步優選為1：0.75；上述步驟（1）中的靜置溫度優選為5～15℃，進一步優選為9℃。

為了進一步提高最終左旋奧拉西坦的純度，上述步驟（1）中的有機溶劑優選采用乙醇、丙醇或異丙醇。

為了更進一步提高最終左旋奧拉西坦的純度，上述步驟（2）中采用的是1～3℃的冰水，進一步優選為2℃；所述步驟（1）析出的晶體與冰水的質量體積比（g/ml）優選為1：1～2。

進一步優選地，上述步驟（3）的真空干燥溫度為26～28℃、時間為4～5h。

具體地說，一種左旋奧拉西坦的純化方法，按如下步驟進行：

（1）、將左旋奧拉西坦粗品（純度≤89%）溶于水中，滴加丙醇至溶液恰好混濁，9℃靜置29～30小時、析出無色透明晶體，所述左旋奧拉西坦粗品與水的質量體積比（g/ml）為1：0.75；

（2）、將上述所得無色透明晶體過濾、加入冰水頂洗；所述步驟（1）析出的無色透明晶體與冰水的質量體積比（g/ml）為1:1～2，所述冰水溫度為2℃；

（3）、再經26～28℃真空干燥4～5h，得到高純度左旋奧拉西坦。

本發明具有如下的有益效果：

本領域技術人員不難得知，左旋奧拉西坦水溶性很好、遇水迅速溶解成溶液，因此均會認為采用水對左旋奧拉西坦結晶純化是行不通的。發明人也一度沿著通常的思路采用各種有機溶劑對左旋奧拉西坦進行純化，并做了大量的實驗研究、不斷探索各種步驟及工藝條件，但最終所得左旋奧拉西坦的純度均達不到理想要求。發明人在長期試驗中的一次偶然發現，采用本發明的以水和本發明有機溶劑的相應純化工藝，將純度為89%的左旋奧拉西坦粗品有效提高到HPLC純度97.5-98.2%，大大提高了左旋奧拉西坦的純度；同時本發明方法簡單、控制條件溫和，生產成本低廉，非常適合大規模工業化生產。

具體實施方式

下面通過實施例對本發明進行進一步具體描述。有必要在此指出的是以下實施例只用于對本發明進行進一步說明，不能理解為對本發明保護范圍的限制，該領域的技術人員可以根據上述本發明內容對本發明作出一些非本質的改進和調整。

實施例1

一種左旋奧拉西坦的純化方法，按如下步驟：