[發(fā)明專利]一種骨靶向載體和藥物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110229725.4
• 申請(qǐng)日: 2011-08-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102327615A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-01-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔡林;余黎
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蔡林;余黎
• 主分類號(hào): A61K47/36
• 分類號(hào): A61K47/36;A61K47/48;A61K31/5383;A61K31/704;A61P19/08;A61P31/04;A61P35/00
• 代理公司: 武漢凌達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)事務(wù)所(特殊普通合伙) 42221
• 代理人: 宋國(guó)榮

技術(shù)領(lǐng)域

????本發(fā)明涉及藥物的靶向藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及骨組織的靶向載體和骨靶向藥物。

背景技術(shù)

骨是一種特殊的結(jié)締組織，由大量鈣化的細(xì)胞間質(zhì)和細(xì)胞組成，鈣化的細(xì)胞間質(zhì)為骨基質(zhì)，其中無(wú)機(jī)鹽的含量占干重的65~70%，其主要成分是羥基磷灰石(hydroxyapative，HA)。因此骨組織硬度大，滲透性差，生理生化過(guò)程特殊，對(duì)于一般的藥物治療，藥物難以有效地到達(dá)病變部位，致使局部藥物濃度偏低，效果不明顯。而提高給藥濃度又會(huì)增加對(duì)其它組織和器官的毒副作用。骨組織相關(guān)性疾病，如骨質(zhì)疏松、骨髓炎、原發(fā)性和繼發(fā)性骨腫瘤等的藥物治療較為棘手。

1986年P(guān)ierce等首先明確提出了“骨靶向”的概念，即將藥物與一定的骨靶向載體偶聯(lián)，使該化合物分子具有沉積于骨并摻和到羥基磷灰石晶體中的趨勢(shì)，同骨鈣具有結(jié)合能力，使藥物選擇性地導(dǎo)向病變部位，提高局部骨組織的藥物濃度，以達(dá)到增強(qiáng)藥效，減少對(duì)其它組織的毒副作用。近二十多年來(lái)，許多學(xué)者致力于這方面的研究，發(fā)現(xiàn)、合成了多種親骨性物質(zhì)，并在此基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)出多種骨靶向藥物。作者將這些骨靶向藥物的載藥模式分為三類：????????????????????????????????????????????????偶聯(lián)載藥模式，即親骨性物質(zhì)和藥物通過(guò)化學(xué)結(jié)合的方法直接合成，或通過(guò)小分子中間物質(zhì)橋接，合成骨靶向藥物，是目前研究最多的一種合成方式，但其合成反應(yīng)復(fù)雜、步驟多、產(chǎn)率低。納米藥物載體，即將親骨性物質(zhì)修飾于包封藥物的納米粒表面，合成骨靶向藥物。該方法合成步驟較簡(jiǎn)單；產(chǎn)物易于分離純化；對(duì)所載藥物有廣泛的適應(yīng)性，可實(shí)現(xiàn)對(duì)多種不同藥物進(jìn)行載藥；對(duì)所載藥物無(wú)化學(xué)結(jié)構(gòu)上的改變，藥效不變；但合成費(fèi)用十分昂貴。枝接載藥模式，即親骨性物質(zhì)和藥物按照一定的物質(zhì)量比例通過(guò)化學(xué)結(jié)合的方法枝接于聚合物上，合成骨靶向藥物，其合成方法簡(jiǎn)單、步驟少、有一定通用性。合成技術(shù)的關(guān)鍵點(diǎn)在于控制兩種物質(zhì)的比例，以期達(dá)到最佳的骨靶向性和最大的載藥率。該設(shè)想由陳方舟等提出，其將親骨性藥物四環(huán)素（Tetracyline，TC）作為靶向物質(zhì)，以氧化葡聚糖?(Dextran)?作為中間體，連接四環(huán)素與阿霉素?(Adr1amycin，ADM)?枝接于聚合物上，制備復(fù)合物ADM-DEX-TC，但其未對(duì)合成的復(fù)合物進(jìn)行表征，且載藥量低，對(duì)腫瘤的殺傷作用弱于原料藥ADM。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種雙膦酸氧化葡聚糖骨靶向藥物載體及其骨靶向藥物，該藥物載藥量高，骨靶向性好。

本發(fā)明采用枝接載藥模式，同樣以氧化葡聚糖作為中間體，連接含氨基的雙膦酸骨靶向物質(zhì)，合成一種雙膦酸氧化葡聚糖骨靶向藥物載體。最佳骨靶向藥物載體的合成條件為：氧化葡聚糖的醛基與雙膦酸物質(zhì)量之比為1：(0.4~0.6)。然后將帕珠沙星和表阿霉素分別連接于該藥物載體，得到一種骨靶向抗生素和一種骨靶向抗腫瘤藥物。

本發(fā)明以含有氨基的雙膦酸作為導(dǎo)向物質(zhì)，氧化葡聚糖為中間體連接雙膦酸和含氨基的藥物，其結(jié)構(gòu)可用以下簡(jiǎn)式表示：B-D-M

B為含有氨基的雙膦酸類化合物。

D為由葡聚糖氧化而來(lái)的含多個(gè)醛基的氧化葡聚糖。

M為含氨基的任何藥物。

實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明的技術(shù)方案為：

一種骨靶向藥物載體，由下法制得：先用高碘酸鈉將葡聚糖氧化為含多醛基的氧化葡聚糖；再將含氨基的雙膦酸與含多醛基的氧化葡聚糖反應(yīng)得到骨靶向藥物載體，雙膦酸與氧化葡聚糖醛基反應(yīng)的物質(zhì)量比為（0.4~0.6）：1。

含多醛基的氧化葡聚糖可由下法制得：稱取葡聚糖(優(yōu)選T-40)10.0g，高碘酸鈉13.5g，分別溶于200ml?和150mlpH4．4磷酸鹽緩沖液中，將高碘酸鈉溶液加入葡聚糖溶液中，室溫下1500r/min避光攪拌4.5?h，立即加入丙三醇4.5ml，室溫1500r/min繼續(xù)攪拌15?min，將反應(yīng)混合液置于截流分子量3500的透析袋中，以蒸餾水為介質(zhì)4℃透析48h，透析液冷凍干燥，得氧化葡聚糖。鹽酸羥胺法測(cè)定5批100mg樣品，醛基含量為(10.24±0.2)mmol／g(n=5)；骨靶向藥物載體的制備：將含氨基的雙膦酸0.4~0.6mmol溶于10ml蒸餾水中與5ml（醛基含量約為1mmol）氧化葡聚糖水溶液（20mg/ml）反應(yīng)，4℃孵育24h，將反應(yīng)混合液置于截流分子量3500的透析袋中，以蒸餾水為介質(zhì)4℃避光透析48h，除去未結(jié)合的AEDP，透析液冷凍干燥，得到骨靶向藥物載體。雙膦酸與氧化葡聚糖醛基反應(yīng)的物質(zhì)量比為（0.4~0.6）：1。

含氨基的雙膦酸的結(jié)構(gòu)式如下：